急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是一種臨床綜合征，表現(xiàn)為腎功能快速下降，常由于缺血、藥物、感染等引起。AKI的發(fā)病率和病死率較高，治療措施有限，因此，尋找新的治療方法至關(guān)重要。近年來(lái)，干細(xì)胞治療在AKI治療中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注，顯示出巨大的潛力和希望。

本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究進(jìn)展，為急性腎損傷患者臨床治療提供參考。

急性腎損傷的治療方法

目前，治療急性腎損傷的方法主要是藥物治療、支持療法、腎臟替代治療和新興的干細(xì)胞療法。

而傳統(tǒng)治療主要依賴于藥物、支持療法和透析，這些方法雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但對(duì)于促進(jìn)腎臟組織的實(shí)際修復(fù)和再生能力有限。使用藥物治療急性腎損傷可能伴隨有副作用，如藥物毒性、過(guò)敏反應(yīng)等，這些副作用可能進(jìn)一步加重患者的病情。而在嚴(yán)重的急性腎損傷患者中，透析可能成為必需的治療手段。然而，透析并非無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期透析可能導(dǎo)致血管通路問(wèn)題、電解質(zhì)平衡紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療為急性腎損傷患者提供了一種新的治療選擇，具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)的潛力。本文主要盤點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療急性腎損傷患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療急性腎損傷的原理和機(jī)制

• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎型向抑炎型的轉(zhuǎn)變，抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，并減少干擾素γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮保護(hù)作用。
• 抗炎作用：干細(xì)胞能夠抑制全身和局部的炎癥反應(yīng)，減少腎臟的損傷。
• 抗凋亡作用：急性腎損傷期間，腎臟細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生程序性死亡，即凋亡。干細(xì)胞能夠分泌抗凋亡因子，如生存素（survivin）和Bcl-2家族蛋白，從而保護(hù)腎臟細(xì)胞免受損傷。
• 抗氧化應(yīng)激：干細(xì)胞能夠減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)腎臟免受進(jìn)一步損傷。
• 促進(jìn)血管新生：干細(xì)胞能夠促進(jìn)新的血管形成，改善腎臟的血液供應(yīng)。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞能夠通過(guò)旁分泌途徑分泌多種生物活性成分，包括細(xì)胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白質(zhì)，這些成分可能介導(dǎo)干細(xì)胞的腎保護(hù)作用。
• 組織修復(fù)和再生：干細(xì)胞具有多向分化潛力，能夠分化成腎細(xì)胞前體細(xì)胞，并可能參與受損腎臟組織的修復(fù)和再生過(guò)程。通過(guò)這種方式，干細(xì)胞有助于替換受損的腎臟細(xì)胞，恢復(fù)腎臟功能。
• 抗纖維化：干細(xì)胞有助于減少腎臟纖維化，保持腎臟組織的健康。

近10年國(guó)內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞治療急性腎損傷臨床研究的醫(yī)院有哪些？

2013年10月23日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院在國(guó)際期刊《SHOCK》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Sepsis-associated Acute Kidney Injury in Mice（間充質(zhì)干細(xì)胞改善小鼠膿毒癥相關(guān)急性腎損傷）的文章。

目的：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 具有改善缺血再灌注引起的腎臟損傷的能力，但它們是否具有減少膿毒癥相關(guān) AKI 的能力仍不清楚。

方法：雄性 C57BL/6小鼠接受盲腸結(jié)扎和穿刺手術(shù)以誘導(dǎo)膿毒癥，然后在手術(shù)后3小時(shí)接受生理鹽水或 MSCs（靜脈注射1×10⁶個(gè)細(xì)胞）。

結(jié)果：用 MSCs 治療可降低血清肌酐和血尿素氮水平并改善腎小管功能的恢復(fù)。 MSC 治療后，腎臟組織中白細(xì)胞介素 6 (IL-6)、IL-17、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL2和CCL3的 mRNA 水平顯著降低。

結(jié)論：用MSC治療可以緩解膿毒癥相關(guān)急性腎損傷并提高多種微生物膿毒癥小鼠的存活率。間充質(zhì)干細(xì)胞可能是預(yù)防或減少膿毒癥相關(guān)急性腎損傷的潛在新治療劑。

2013年11月12日，山東大學(xué)第二醫(yī)院在期刊《Molecular Medicine Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Protection of mesenchymal stem cells on acute kidney injury（間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性腎損傷的保護(hù)作用）的文章。

目的：確定同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC) 對(duì)缺血/再灌注 (I/R) 誘發(fā)的急性腎損傷 (AKI) 大鼠模型的保護(hù)作用并研究其潛在機(jī)制。

方法：從成年Sprague?Dawley (SD) 大鼠中分離和培養(yǎng)BMSC，通過(guò)雙側(cè)腎蒂夾閉60分鐘建立I/R誘發(fā)的AKI模型。

結(jié)果：術(shù)后三天，IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá)水平明顯較低，但第4組的 VEGF 表達(dá)水平明顯高于第2組和第 3組 (P<0.05)。

結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)注射BMSCs通過(guò)抗炎作用和旁分泌機(jī)制改善了I/R誘導(dǎo)的急性腎損傷，因此可以假設(shè)用于臨床試驗(yàn)。

2015年2月14日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Biomaterials》上發(fā)表了一篇關(guān)于Nestin⁺?kidney resident mesenchymal stem cells for the treatment of acute kidney ischemia injury（Nestin?⁺腎臟駐留間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎缺血損傷）的文章。

研究表明：前瞻性分離的腎Nestin ⁺細(xì)胞表現(xiàn)出自我更新和分化特性。這些細(xì)胞可能是腎臟中的MSCs 群，通過(guò)分泌VEGF保護(hù)腎細(xì)胞免于死亡并幫助缺血性損傷后的功能恢復(fù)。所有這些結(jié)果表明，腎 Nestin ⁺ MSCs可能是基于干細(xì)胞的腎臟替代療法的理想選擇。

2015年8月20日，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院聯(lián)合山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell & Bioscience》上發(fā)表了一篇關(guān)于Transplantation of induced pluripotent stem cell-derived renal stem cells improved acute kidney injury（誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的腎干細(xì)胞移植改善急性腎損傷）的文章。

背景：利用腎臟中的間充質(zhì)干細(xì)胞或腎祖細(xì)胞 (RPC) 進(jìn)行細(xì)胞療法似乎是治療急性腎損傷的有效策略。

方法：建立了大鼠缺血再灌注損傷 (IR) 模型，并將iPSC衍生的RPC與水凝膠一起移植到受傷大鼠體內(nèi)。

結(jié)果：在用腎源性因子混合物刺激后，用腎上皮細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基培養(yǎng)iPSC向RPC分化的效率會(huì)增加。

結(jié)論：iPSC衍生的RPC可以通過(guò)上調(diào)腎小管形成、促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)受損腎臟的微環(huán)境來(lái)保護(hù)急性腎損傷大鼠免受腎功能損傷和嚴(yán)重的腎小管損傷。

2019年11月22日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于Therapeutic Effects of Human Urine-Derived Stem Cells in a Rat Model of Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury In Vivo and In Vitro（人尿干細(xì)胞對(duì)順鉑誘發(fā)的急性腎損傷大鼠模型的體內(nèi)和體外治療效果）的文章。

研究表明：USC是一種新型成體干細(xì)胞，已被證明是細(xì)胞治療和組織工程的重要細(xì)胞來(lái)源。USCs可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和凋亡過(guò)程、促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖等方式減輕體內(nèi)和體外AKI模型中的腎臟損傷，其潛在機(jī)制和臨床應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。

2019年12月16日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》Current understanding of the administration of mesenchymal stem cells in acute kidney injury to chronic kidney disease transition: a review with a focus on preclinical models（目前對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷向慢性腎病轉(zhuǎn)變中的應(yīng)用的認(rèn)識(shí)：以臨床前模型為重點(diǎn)的綜述）的文章。

通過(guò)總結(jié)目前的研究，得出結(jié)論：基于MSCs的治療策略對(duì)于急性腎損傷向慢性腎病轉(zhuǎn)變的管理無(wú)疑是有希望的。盡管目前尚無(wú)可靠的治療方法來(lái)治療急性腎損傷向慢性腎病轉(zhuǎn)變，但間充質(zhì)干細(xì)胞至少有部分阻斷急性腎損傷向慢性腎病轉(zhuǎn)變的潛力。

2021年6月28日，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院聯(lián)合山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性腎損傷治療機(jī)制的研究進(jìn)展的文章。

文章介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell, MSC)是再生醫(yī)學(xué)中被深入研究的一種新型細(xì)胞,具有來(lái)源廣泛、自我更新和免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn)。并且許多研究證明，MSC可能通過(guò)多種機(jī)制改善急性腎損傷模型中的腎臟損傷。

2022年9月8日，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院聯(lián)合蘭州大學(xué)第一醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體在急性腎損傷治療中的研究進(jìn)展的文章。

本研究回顧并總結(jié)了關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體在AKI中的應(yīng)用場(chǎng)景、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床療效，并探討其具體作用機(jī)制及應(yīng)用前景。

2022年10月15日，中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與CD133⁺腎臟細(xì)胞治療急性腎損傷的機(jī)制研究的文章。

目的：研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）與分化抗原簇蛋白133（CD133）+腎臟細(xì)胞治療急性腎損傷的機(jī)制。

方法：選取6～8周齡雄性C57 BL/6的48只小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，根據(jù)不同的治療方案將48只小鼠分為正常對(duì)照組、缺血再灌注損傷（I/R）組、I/R+MSCs組及I/R+CD133⁺組4組，每組12只。

結(jié)果：I/R+MSCs組、I/R+CD133⁺組術(shù)后BUN、Cr水平、ATN評(píng)分、TNF?α水平均顯著高于正常對(duì)照組。

結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、CD133⁺腎臟細(xì)胞均可通過(guò)內(nèi)分泌方式調(diào)控細(xì)胞因子，促進(jìn)由I/R誘導(dǎo)的急性腎損傷恢復(fù)。 

2023年11月5日，山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞移植在急性腎損傷治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展的文章。

文章介紹了就胚胎干細(xì)胞、胚胎腎或成體腎中的干/祖細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、人工腎祖細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等多種干細(xì)胞治療急性腎損傷進(jìn)行了研究，并取得一定成果。

干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月7日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療急性腎損傷臨床研究項(xiàng)目有9項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)3項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

干細(xì)胞治療急性腎損傷的安全性

干細(xì)胞治療急性腎損傷（AKI）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，并且相較于常規(guī)治療具有一些優(yōu)勢(shì)。目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，并未觀察到與干細(xì)胞輸注相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)，此外，還有研究顯示，”細(xì)胞移植后除了出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱和血小板增多外，未出現(xiàn)任何重大不良事件” 。

然而，盡管干細(xì)胞治療在初步研究中顯示出較低的副作用風(fēng)險(xiǎn)，我們?nèi)孕枳⒁猓?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#004671" class="has-inline-color">任何治療方法都可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和未知的長(zhǎng)期效果。在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生會(huì)密切監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)，并在治療前后進(jìn)行全面的評(píng)估和必要的預(yù)防措施。

干細(xì)胞治療急性腎損傷的副作用較低，主要?dú)w功于其免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用和促進(jìn)組織修復(fù)的能力，這些特性使得干細(xì)胞成為一種安全的治療手段。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為急性腎損傷患者提供了一種新的治療選擇。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在急性腎損傷的治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復(fù)腎臟健康，提高生活質(zhì)量。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療急性腎損傷的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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