前言：IgA腎病 (IgAN) 是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病。它可以表現(xiàn)為良性鏡下血尿，伴有散在的系膜IgA沉積，或腎病綜合征，或表現(xiàn)為更嚴(yán)重的快速進(jìn)展性腎小球腎炎，腎活檢顯示有新月體。它會(huì)影響兒童和成人，無(wú)論年老還是年輕。

近年來(lái)細(xì)胞療法逐漸受到重視，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），由于其強(qiáng)大的自我更新和多向分化能力，在各個(gè)研究領(lǐng)域均取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，為治療IgA腎病提供了新希望。

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及治療意義

多項(xiàng)研究進(jìn)展為深入了解潛在疾病的發(fā)病機(jī)制提供了思路，該機(jī)制由多重打擊模型構(gòu)成，即循環(huán)中缺乏鉸鏈區(qū)半乳糖的IgA1增加（可能源自粘膜免疫系統(tǒng)），隨后特異性IgG和IgA抗體結(jié)合，產(chǎn)生免疫復(fù)合物并沉積在腎小球內(nèi)，從而引發(fā)炎癥、補(bǔ)體激活和腎臟損傷。

盡管目前的治療選擇有限，但針對(duì)與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的不同途徑、細(xì)胞和介質(zhì)的新療法正在迅速涌現(xiàn)，包括腸粘膜中的B細(xì)胞啟動(dòng)、細(xì)胞因子APRIL和BAFF、漿細(xì)胞、補(bǔ)體激活和內(nèi)皮素途徑激活。隨著越來(lái)越多的治療方法的出現(xiàn)，改變?cè)S多IgAN患者的長(zhǎng)期前景是切實(shí)可行的。

迄今為止，主要的治療方法集中在支持措施上，例如腎素血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 阻斷劑，以及最近的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑療法，這兩種療法都旨在減緩腎臟疾病的進(jìn)展。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括蛋白尿量大（>1g/24小時(shí)）或腎活檢結(jié)果提示更激進(jìn)治療方案的患者，建議使用皮質(zhì)類固醇和內(nèi)皮素阻斷劑（例如Sparsentan）治療。至少到目前為止，針對(duì)潛在病因的特定治療尚不明確。 

關(guān)鍵點(diǎn)

• IgA腎病 (IgAN) 是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致進(jìn)行性腎病和腎衰竭的重要原因，大多數(shù)患者在其一生中都有患腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
• 對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，已強(qiáng)調(diào)該疾病的 (自身) 免疫基礎(chǔ)，其中半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1) 的循環(huán)水平升高與針對(duì)這些IgA1O-糖型的IgA和IgG抗體的存在有關(guān)。
• 在IgAN中，循環(huán)中形成免疫復(fù)合物并沉積在腎小球內(nèi)的Gd-IgA1可能來(lái)源于粘膜。
• 單純存在Gd-IgA1水平升高不足以引發(fā)IgAN；遺傳和表觀遺傳因素會(huì)增加患IgAN的易感性和進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
• 目前，針對(duì)粘膜B細(xì)胞啟動(dòng)、B細(xì)胞產(chǎn)生Gd-IgA1、補(bǔ)體活性和內(nèi)皮素系統(tǒng)的幾種療法正在開(kāi)發(fā)中，用于治療IgAN。

免疫球蛋白A腎?。耗枰私獾?件事

免疫球蛋白A (IgA) 腎病，也稱為Berger病，是一種腎臟疾病，其特征是腎小球中IgA沉積，導(dǎo)致炎癥和潛在損害。它是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎。以下是關(guān)于IgA腎病的五件事。

1. 針對(duì)IgA腎病的疾病改良療法最近才剛剛問(wèn)世

過(guò)去幾年，我們開(kāi)發(fā)出了第一種疾病改良療法，用于減少患有原發(fā)性IgA腎病且有快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的蛋白尿。

2021年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準(zhǔn)了一種針對(duì)性釋放皮質(zhì)類固醇布地奈德制劑，用于治療這些患者。這種制劑將藥物輸送到遠(yuǎn)端回腸，靶向Peyer淋巴結(jié)（IgA產(chǎn)生的部位），同時(shí)最大限度地減少全身皮質(zhì)類固醇治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

FDA最近批準(zhǔn)了sparsentan，這是一種非免疫抑制療法，它結(jié)合了內(nèi)皮素A型受體拮抗劑和血管緊張素II1型受體拮抗劑，將于2023年用于同一適應(yīng)癥。

此外，有幾項(xiàng)研究報(bào)告稱，使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 抑制劑治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的IgA腎病患者有益，盡管這種用途仍在研究之中。

2. IgA腎病患者最常見(jiàn)的癥狀是尿液中帶血

IgA腎病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是鏡下或肉眼血尿。血尿常常反復(fù)發(fā)作，可能繼發(fā)于上呼吸道或其他感染。尿液中出現(xiàn)血液可能是偶發(fā)性的，嚴(yán)重程度各異。

蛋白尿是IgA腎病的另一個(gè)主要特征。其程度可能為輕度至中度，在某些情況下甚至?xí)l(fā)展為腎病范圍的蛋白尿。蛋白尿水平是疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。持續(xù)且嚴(yán)重的蛋白尿可能與進(jìn)展為慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3. 五種組織學(xué)特征被廣泛用于預(yù)測(cè)臨床結(jié)果

2009年發(fā)布的IgA腎病牛津分類（MEST評(píng)分）包含四個(gè)組織學(xué)特征，這些特征是臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：系膜和毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多、節(jié)段性腎小球硬化和間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮。

2017年，IgA腎病分類工作組將腎小球新月體形成添加到牛津分類中，形成了MEST-C評(píng)分。

如果出現(xiàn)上述任何特征，通常可以認(rèn)為預(yù)后不良。蛋白尿、高血壓、肌酐升高和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率下降是導(dǎo)致IgA腎病患者臨床預(yù)后不良的其他一些因素。

4. IgA腎病最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病

部分IgA腎病患者可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能障礙。這可能表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降，隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致慢性腎病。此外，多達(dá)20%的患者在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病。腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因人而異，某些臨床和組織學(xué)特征可能會(huì)影響預(yù)后。

高血壓是IgA腎病的常見(jiàn)并發(fā)癥。IgA腎病中高血壓的潛在機(jī)制很復(fù)雜，可能涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和鹽水平衡的改變?？刂蒲獕簩?duì)于治療IgA腎病很重要，有助于減緩腎臟損害的進(jìn)展。

5.確診需進(jìn)行腎活檢

目前尚無(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的IgA腎病診斷血清或尿液生物標(biāo)志物，根據(jù)KDIGO（腎臟疾?。焊纳迫蝾A(yù)后）的說(shuō)法，需要進(jìn)行腎活檢才能做出明確診斷。其特征性發(fā)現(xiàn)是腎小球中IgA沉積，通常位于系膜區(qū)域。

活檢還可以提供有關(guān)炎癥程度、瘢痕形成和其他組織學(xué)特征的信息，有助于指導(dǎo)治療決策并預(yù)測(cè)結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫球蛋白A腎病的前景

免疫球蛋白A (IgA) 腎病是最常見(jiàn)的腎小球疾病之一，有時(shí)難以治愈，需要腎臟替代療法。雖然主要使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療，但感染是一種嚴(yán)重的不良事件，而且治療效果的證據(jù)不足；因此，迫切需要新的治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 有助于改善炎癥和恢復(fù)器官功能。由于MSC的這些特性，它們已在臨床上應(yīng)用于各種炎癥疾病。因此，日本再生醫(yī)學(xué)研究者們決定進(jìn)行世界上第一個(gè)由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，以使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性IgA腎病。

近日，以日本愛(ài)知縣名古屋市名古屋大學(xué)醫(yī)院腎臟病科為主導(dǎo)的機(jī)構(gòu)在“KIDNEY360″網(wǎng)站上發(fā)表了一篇關(guān)于“ADR-001治療免疫球蛋白A腎病的安全性和耐受性”臨床研究[1]。

方法：該試驗(yàn)是一項(xiàng)1期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增研究，研究對(duì)象為對(duì)現(xiàn)有療法有抵抗力或難以治療的難治性IgA腎病成年患者。該試驗(yàn)已注冊(cè)，編號(hào)為jRCT2043200002和NCT04342325。

第一組以1×10^8個(gè)細(xì)胞的劑量向3至6名患者靜脈注射ADR-001，一次；第二組以兩周為間隔向6名患者靜脈注射ADR-001，兩次（圖1A）。注射MSCs時(shí)，也會(huì)注射肝素。觀察期持續(xù)至52周。

主要終點(diǎn)是注射ADR-001后6周內(nèi)的安全性。次要終點(diǎn)將是出現(xiàn)不良事件和療效的患者各自百分比，例如臨床緩解、部分緩解、尿蛋白緩解、血尿緩解、緩解時(shí)間、尿蛋白變化、血尿和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率。

結(jié)果：首先，關(guān)于主要終點(diǎn)，第一組中有三名患者接受了單劑量ADR-001，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確定ADR-001的安全性得到了很好的控制，因?yàn)闆](méi)有發(fā)生不良臨床事件。

因此，試驗(yàn)轉(zhuǎn)移到了第二組，六名患者接受了兩劑量的ADR-001。在第二組中，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確定安全性得到了很好的控制，并且ADR-001對(duì)于臨床使用是安全且耐受性良好的。接下來(lái)，關(guān)于次要終點(diǎn)，特別是關(guān)于療效，在服用ADR-001后，腎臟損傷標(biāo)志物（圖1B）和尿蛋白立即急劇下降。

結(jié)論：對(duì)于免疫球蛋白A腎病患者來(lái)說(shuō)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性是可以接受的。

試用注冊(cè)：該試驗(yàn)已在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（jRCT2043200002；注冊(cè)日期：2020年4月14日）和ClinicalTrials.gov（NCT04342325；注冊(cè)日期：2020年4月13日）注冊(cè)。

ADR-001藥物概述

基本信息

研發(fā)現(xiàn)狀

參考資料：Shoichi Maruyama, Akihito Tanaka, Kazuhiro Furuhashi, Kumiko Fujieda, Kayaho Maeda, Tetsushi Mimura, Yosuke Saka, Tomohiko Naruse, Takuji Ishimoto, Tomoki Kosugi, #684 Safety and Tolerability of adipose-derived mesenchymal stem cell “ADR-001” in the treatment of immunoglobulin A nephropathy, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 39, Issue Supplement_1, May 2024, gfae069–0450–684, https://doi.org/10.1093/ndt/gfae069.450

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