概述：本綜述總結(jié)了目前基于干細胞治療腎臟疾病的治療方法，包括各種細胞來源、動物模型或體外研究。還強調(diào)了從實驗室原理驗證到廣泛臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)以及迄今為止報告的人體臨床試驗結(jié)果。
腎臟疾病是全球普遍存在的健康問題。目前腎臟疾病的常規(guī)治療中使用的多藥療法只能延緩疾病進展。這些藥物或治療方法都不能逆轉(zhuǎn)疾病的終末期進展。因此，探索新的治療方法以改善患者的生活質(zhì)量并可能治愈、逆轉(zhuǎn)或緩解腎臟疾病至關(guān)重要。
干細胞具有無限復制和體外分化成腎細胞的能力，因此作為腎臟疾病再生醫(yī)學的一種形式具有廣闊的潛力。在實驗性腎臟疾病模型中施用干細胞的越來越多的證據(jù)表明，基于干細胞的療法具有治療或腎臟保護作用，可以減輕腎臟損傷，同時改善腎小球和腎小管區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)。細胞療法的成功可能會擴大未來再生醫(yī)學的范圍。
干細胞治療腎臟疾病
近年來，許多研究試圖找出腎臟修復的潛在機制，以探索腎臟的潛在再生能力。
這些研究的主要目的是確定成人腎臟的再生能力是否可以由終末分化細胞支持，腎臟中是否存在多能祖細胞，以及腎外來源的干細胞治療是否有助于腎臟修復、促進或加速再生過程。許多論文報道了不同來源的干細胞在治療多種不同病癥（包括腎臟疾?。┓矫娴臐撛谟猛?。
不同來源的干細胞在腎臟疾病模型中的療效已通過實驗得到不同程度的證實。從最初被廣泛駁斥的干細胞整合到宿主腎組織的結(jié)果，到干細胞介導修復的旁分泌假說，該領(lǐng)域引起了很大的期望。
當前的研究工作重點是各種干細胞類別，這些干細胞的來源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進一步增強了根據(jù)患者個體需求量身定制治療的能力。了解不同干細胞類型的特性以及獲取和提供細胞療法的可用方法，對于了解它們在腎臟疾病臨床應(yīng)用的潛力非常重要。
在一些國家，干細胞療法療法已經(jīng)被作為當?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)批準用于特定疾病或健康指征的商業(yè)產(chǎn)品上市。因此，這種干預(yù)形式可以為人類疾病的下一代再生醫(yī)學鋪平道路。
干細胞分類和治療應(yīng)用
干細胞具有自我更新和分化成多種細胞類型的能力；然而，每種干細胞類別的固有特性都提供了獨特的優(yōu)勢和機會（圖1)。
胚胎、誘導多能、內(nèi)皮祖、間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病的研究進展
1.胚胎干細胞治療腎臟疾病
胚胎干細胞（embryonic stem cells, ES）來源于胚泡內(nèi)細胞團，獲取ES的技術(shù)、法律程序和倫理道德目前已十分成熟，但處于未成熟、未分化狀態(tài)的胚胎干細胞，植入宿主體內(nèi)后，可能會出現(xiàn)不受控制的細胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。
胚胎小體通過維甲酸、活化素-A和骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）處理后，可使 ES細胞直接分化為腎前體組織【1】，并導致中胚層和腎發(fā)育過程中大量標志物的表達。此外，將處理后的 EBs注射入培養(yǎng)的后腎移植物中，可與發(fā)育中的腎小管100%融合。
2013年6月5日，南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室牽頭在《中國科學通報 》上發(fā)表了一篇關(guān)于人類胚胎干細胞衍生的內(nèi)皮細胞療法通過刺激急性腎損傷中腎臟駐留干細胞增殖促進腎臟再生的文章。【2】
研究人員將培養(yǎng)的人胚胎干細胞衍生內(nèi)皮細胞（hESC-EC (1×106 ) ）注入缺血性腎臟。
研究報告稱，在注射hESC-EC后24小時檢測到大量生物發(fā)光活動，隨后從1天到14天逐漸下降。人類ESC-EC 顯著加速了腎臟細胞增殖，以應(yīng)對缺血引起的損傷，這由BrdU+細胞數(shù)量增加表明。
腎臟干細胞增殖標志物Sca-1和BrdU的共表達進一步表明，觀察到的腎細胞再生刺激至少部分是由于腎臟駐留干細胞增殖增加，尤其是在髓索和小動脈內(nèi)。在腎臟恢復的早期階段還觀察到hESC-EC向平滑肌細胞的分化。
總之，我們的結(jié)果表明內(nèi)皮細胞療法通過促進急性腎損傷中的血管化、轉(zhuǎn)分化和內(nèi)源性腎干細胞增殖來促進腎臟恢復。
2019年，Vazquez-Zapien等人在期刊Rom J Morphol Embryol上進一步報道了在順鉑誘發(fā)的腎衰竭小鼠注射小鼠胚胎干細胞后，其死亡率顯著下降，并防止了疾病相關(guān)的組織學進一步惡化。【3】
結(jié)論：在患有腎衰竭的小鼠中植入胚胎干細胞可顯著降低死亡率，避免與疾病相關(guān)的更嚴重的組織學惡化。
盡管胚胎干細胞（ESC）具有臨床潛力，但致瘤風險以及法律和倫理問題仍阻礙著ESC療法的發(fā)展。此外，ESC衍生的分化細胞本質(zhì)上是同種異體，因此可以表達特定的表面蛋白來觸發(fā)受體的免疫系統(tǒng)。因此，如果同種異體移植物無法與受體實現(xiàn)免疫相容性，則可能會發(fā)生急性和慢性排斥反應(yīng)，即移植物抗宿主病。
2.誘導性多能干細胞治療腎臟疾病
誘導性多能干細胞 (iPSC) 具有許多與胚胎干細胞（ESC）相同的再生特性。
早在2006年，Takahashi和Yamanaka證明，通過引入四種轉(zhuǎn)錄因子 (OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC)，小鼠成纖維細胞可以重新編程為iPSC。這一突破性發(fā)現(xiàn)成為干細胞研究的里程碑。【4】。
基于誘導性多能干細胞的療法的開發(fā)可以克服與使用胚胎干細胞相關(guān)的特定問題，例如由于細胞來源而產(chǎn)生的倫理問題以及接受者患者可能產(chǎn)生的細胞排斥。
迄今為止，iPSC已從成纖維細胞、臍帶血、外周血和角質(zhì)形成細胞中生成。研究人員還成功地從系膜細胞、腎小管細胞和腎上皮細胞中生成了iPSC 。人們認為，來自腎細胞的重新編程iPSC可能有助于遺傳性腎臟疾病的研究，從而可能促進新療法的開發(fā)。
2020年3月16日，解放軍總醫(yī)院在國際期刊泌尿外科雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于誘導性多能干細胞 (iPSC) 衍生的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 在修復急性腎損傷方面表現(xiàn)出與成人MSC相當?shù)男Ч难芯砍晒?sup>【5】
iPSC-MSC和成人MSC在修復AKI方面均具有相當?shù)男Ч?。結(jié)果表明，iPSC-MSC 可作為干細胞治療AKI的MSC的替代來源。 同年，巴西里約熱內(nèi)盧國家再生醫(yī)學科學技術(shù)研究所在期刊Stem Cells International上發(fā)表了一篇將誘導性多能干細胞分化為腎細胞：治療腎臟疾病的新方法的文章。【6】
結(jié)論：臨床研究證明了誘導性多能干細胞具有分化腎細胞的治療潛力，支持其作為細胞療法的有希望的用途。
3.內(nèi)皮祖細胞治療腎臟疾病
內(nèi)皮祖細胞 (EPC) 在維持血管完整性和修復任何形式的內(nèi)皮損傷方面具有重要作用。EPC可以從不同的細胞來源分離，主要來自現(xiàn)成的骨髓、臍帶血和外周血。使用不同腎臟疾病模型（如AKI、CKD和腎動脈狹窄）進行的研究已證明了基于EPC的療法的有益效果。
2018年12月10日，中國醫(yī)科大學生物醫(yī)學研究所新藥開發(fā)中心藥物開發(fā)中心牽頭在行業(yè)期刊干細胞研究與治療上發(fā)表了一篇關(guān)于誘導性多能干細胞來源的內(nèi)皮祖細胞可減輕缺血性急性腎損傷和心臟功能障礙的文章。【7】
研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注的內(nèi)皮祖細胞（iEPCs）被募集到損傷腎臟，表達成熟內(nèi)皮細胞標志物CD31，并替代受損內(nèi)皮細胞。此外，輸注的iEPCs產(chǎn)生豐富的促血管生成蛋白，這些蛋白進入血液循環(huán)。
結(jié)果表明使用人類iPS細胞衍生的內(nèi)皮組細胞進行治療，通過修復內(nèi)皮細胞和減弱心肌細胞凋亡，對缺血性急性腎損傷和遠程心臟功能障礙具有保護作用。
4.間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病
間充質(zhì)干細胞（MSCs），也被稱為間充質(zhì)基質(zhì)細胞，是由Friedenstein和他的同事從骨髓中首次發(fā)現(xiàn)的【8】。多年來，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs可以從各種器官或組織中分離出來，例如脂肪組織、臍帶、胎盤、外周血、羊水和骨骼肌。
骨髓是臨床治療（包括治療腎臟疾?。┲凶畛Ｓ玫腗SC來源。然而，由于骨髓衍生 MSC (BM-MSC) 的病毒暴露程度高，且隨著供體年齡的增長，細胞增殖/分化能力顯著下降，因此其使用受到限制。
因此，研究人員開始探索其他類型的MSC用于腎臟再生。在眾多來源中，脂肪組織衍生MSC (AD-MSC) 和臍帶衍生MSC (UC-MSC) 已成為理想的候選者，因為可以使用相對微創(chuàng)的程序獲得大量MSC。
2023年10月，愛爾蘭戈爾韋大學醫(yī)學院牽頭在期刊慢性腎臟病上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療糖尿病腎病的安全性和初步療效的文章。【9】
在歐洲三個地點，首批16名參與者的最低劑量組被隨機分配 (3:1) 接受靜脈輸注 ORBCEL-M (80×10 6 個細胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個月。
研究結(jié)果表明，在試驗中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個月內(nèi)eGFR（而非 mGFR）的下降速度明顯較低。
2024年7月16日，山東大學腎臟病研究所牽頭在國際免疫藥理學上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞通過抑制糖尿病腎病中的KLF3/STAT3軸減輕腎臟纖維化和炎癥的文章。【10】
研究證明了人臍帶間充質(zhì)干細胞來源的小細胞外囊泡（MSC-sEV）對DKD中的腎臟損傷具有保護作用，這種保護作用是由于減輕了腎臟纖維化和炎癥，部分原因是miR-23a-3p轉(zhuǎn)移到了HG處理的HK-2細胞中。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)MSC-sEV衍生的miR-23a-3p（與HSF-sEV相比，在MSC-sEV中富集）通過調(diào)節(jié) KLF3/STAT3 信號傳導保護了HG處理的HK-2細胞。總之，我們的研究通過一種新的分子機制解釋了MSC-sEV在DKD中的治療作用，表明MSC-sEV可能在不久的將來成為治療DKD的一種新治療策略。
干細胞移植的輸送方式有哪些，干細胞移植策略比較
干細胞療法的預(yù)期結(jié)果，無論是細胞置換、微環(huán)境中的旁分泌效應(yīng)，還是向特定解剖區(qū)域輸送治療因子，都需要謹慎選擇適當?shù)妮斔筒呗浴?/p>
干細胞遞送方法有低侵入性靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)注射，利用腦脊液流動的方法，如鞘瘤內(nèi)或腦室內(nèi)注射，或更有針對性的方法，直接腦內(nèi)注射到大腦實質(zhì)，或硬膜內(nèi)注射到周圍神經(jīng)（表1）。此外，最近的實驗方法還探索了通過鼻腔輸送干細胞。
| 移植途徑 | 優(yōu)勢 | 限制 |
|---|---|---|
| 靜脈 | 快速全身分布 非侵入性 易于在臨床環(huán)境中使用 降低組織損傷風險 可重復給藥 | 循環(huán)中稀釋 通過過濾器官清除 有限歸巢至靶組織 免疫系統(tǒng)清除 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 鞘內(nèi) | 直接進入腦脊液和流體動力學 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小 | 并發(fā)癥風險 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 腦室內(nèi) | 直接進入腦脊液和流體動力學 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小 | 并發(fā)癥風險 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng) |
| 腦內(nèi) | 精準定位 增強整合 最小化稀釋和清除 潛在局部效應(yīng) 長期保留 | 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風險 腦部免疫反應(yīng) 侵入性操作 分布有限 精準定位的挑戰(zhàn) |
| 神經(jīng)內(nèi) | 精確定位 增強整合 最小化稀釋和清除 局部效應(yīng)潛力 | 神經(jīng)損傷風險 侵入性操作 分布有限 神經(jīng)免疫反應(yīng) 精準定位的挑戰(zhàn) |
| 鼻腔內(nèi) | 非侵入性 直接進入大腦 快速吸收 最大程度減少全身暴露 增強患者依從性 | 吸收率不穩(wěn)定 清除機制 炎癥風險 方案 缺乏一致性 |
結(jié)論
腎臟疾病尤其是到疾病后期嚴重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)有的治療方法極其有限且尚無特效藥，相關(guān)輔助療法對于病情的改善也極為有限。干細胞移植療法開辟了治療腎臟疾病新的途徑。
隨著干細胞生物學的研究不斷進展，創(chuàng)新治療干預(yù)的潛力也在不斷擴大。干細胞的繁殖和分化能力，為重塑細胞生理學和改善腎臟疾病的進程提供了新希望。
這些優(yōu)勢使得干細胞治療成為腎臟疾病，尤其是慢性腎病和腎功能衰竭等疾病的潛在治療手段。隨著研究的深入和臨床試驗的擴大，干細胞治療腎臟疾病的技術(shù)預(yù)計將更加成熟，為更多患者帶來希望。
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2024,112667,ISSN 1567-5769,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112667.
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