導(dǎo)讀：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的多能分化、旁分泌功能、免疫調(diào)節(jié)作用和組織修復(fù)能力而被大規(guī)模應(yīng)用于治療糖尿病腎病的臨床研究上。間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體已被證明通過促進組織修復(fù)、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療研究中具有治療作用，為糖尿病腎病患者帶來新的希望。

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，近年來發(fā)病率持續(xù)上升。DKD導(dǎo)致腎臟組織損傷和功能衰退，加速腎臟衰老過程，最終可能發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為糖尿病腎病患者提供了新的治療希望。

介紹

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy, DKD）是糖尿病患者中一種常見的慢性并發(fā)癥，它是由于長期的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙。這種疾病最初表現(xiàn)為微量白蛋白尿，隨后可能發(fā)展為臨床顯性蛋白尿，最終可能導(dǎo)致腎功能逐漸惡化，直至終末期腎病。

不幸的是，目前針對這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產(chǎn)生不令人滿意的結(jié)果。雖然藥物治療在一定程度上能夠有效降低患者的血糖水平和保護腎臟功能，但長期使用這些藥物可能會引起一系列不良反應(yīng)，如低血壓、高鉀血癥、腎功能進一步下降等，這些反應(yīng)不利于患者的長期健康。并且傳統(tǒng)藥物治療往往只能控制癥狀，而不能根本治愈糖尿病腎病，許多患者的病情仍會逐漸惡化。

至于腎移植因其捐獻者稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫(yī)療費用限制了腎移植的普及和臨床應(yīng)用。

近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大進展，干細(xì)胞和仿生材料成為突出的研究領(lǐng)域。干細(xì)胞表現(xiàn)出多能分化潛力和無限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復(fù)受損組織、增強器官功能，因此通過移植治療多種疾病具有重要前景。

本綜述旨在全面總結(jié)使用來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療糖尿病腎病的科學(xué)發(fā)展，同時詳細(xì)探索它們未來的治療可能性。

4類間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的外泌體在糖尿病腎病中的作用

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的機制作用

間充質(zhì)干細(xì)胞對糖尿病腎病的保護作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

（1）改善腎功能，減輕病理損傷

（2）利用MSCs的抗炎特性和自噬調(diào)控能力

（3）MSCs在對抗腎臟纖維化過程中的作用。

1.1 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

脂肪組織目前被認(rèn)為是干細(xì)胞的理想來源，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細(xì)胞，可在體內(nèi)和體外分化為HLC。 

• 在一項研究中，Yu等人通過長期（24 周）重復(fù)多次靜脈注射同種異體ADSC，發(fā)現(xiàn)ADSC對改善腎功能有積極作用，顯著降低血清肌酐、血尿素氮和白蛋白與肌酐比率 (ACR) 水平，逆轉(zhuǎn)腎小球硬化和小管間質(zhì)纖維化等病理改變，同時改變組織纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平。

這些結(jié)果是令人振奮的，因為它們表明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以改善糖尿病腎病癥狀，還可以解決潛在的病理機制。

• 在后續(xù)實驗中，在糖尿病代謝環(huán)境（高葡萄糖、晚期糖基化終產(chǎn)物和脂多糖）中預(yù)處理并反復(fù)注射的 ADSC優(yōu)于正常培養(yǎng)的ADSC，促進了胰腺恢復(fù)，從而改善了血糖穩(wěn)態(tài)。^{【1】【2】}。

這為研究為自體ADSC治療DKD提供了理論支持，也引發(fā)了對自體與同種異體ADSC治療DKD的療效比較的思考。值得進一步研究以評估不同來源ADSC的治療潛力，并為DKD的個性化治療提供更多依據(jù)。

1.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞最主要和最典型的來源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞群。通過抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細(xì)胞和抑制炎癥信號發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

• 一項研究揭示了BMSCs誘導(dǎo)分化為胰島樣細(xì)胞的潛力，并發(fā)現(xiàn)miR-124a可以促進這一過程。這表明BMSCs具有多向分化潛能，可以通過替代受損的胰腺β細(xì)胞來改善血糖控制。
• 此外，他們發(fā)現(xiàn)BMSCs和miR-124a聯(lián)合治療可以抑制Notch信號通路，從而保護腎臟組織，抑制細(xì)胞凋亡這表明BMSCs也能通過旁分泌機制發(fā)揮腎臟保護作用。^【4】

近年來，線粒體（Mt）轉(zhuǎn)移作為BMSCs治療DKD的新機制受到廣泛關(guān)注。

• 一項研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs可以將線粒體輸送到腎小球內(nèi)皮細(xì)胞 (GEC)，改善腎臟和線粒體功能，減少腎小球基底膜纖維化和間質(zhì)纖維化，并抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。這表明來自BMSCs的線粒體也可以保護腎小球內(nèi)皮細(xì)胞并改善糖尿病腎病中的腎臟損傷。^【8】

BMSCs通過線粒體轉(zhuǎn)移修復(fù)受損腎細(xì)胞的機制令人震驚。這種直接的細(xì)胞器轉(zhuǎn)移方法繞過了細(xì)胞分化或旁分泌作用等復(fù)雜過程的限制，為細(xì)胞治療領(lǐng)域開辟了新的方向。

1.3 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡單，創(chuàng)傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。

研究表明，hUCMSC具有多能和多靶點治療特性，使其成為治療糖尿病腎病的有希望的候選藥物。它們的治療機制復(fù)雜多樣，包括抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡 ，減輕腎臟纖維化以及抑制炎癥反應(yīng)。hUCMSCs不僅能夠直接修復(fù)受損的腎臟組織，還能調(diào)節(jié)機體的免疫環(huán)境和細(xì)胞信號通路，從而更有效地控制DKD的進展。

除了臍帶細(xì)胞來源的差異，hUCMSCs不同劑量和給藥途徑對DKD治療效果的影響也至關(guān)重要。

• 多項比較不同劑量hUCMSCs治療DKD的研究顯示，較高劑量可以更有效地改善腎功能，減少腎臟病理損傷^【9】?？傊?，本研究結(jié)果顯示，hUCMSCs的治療作用具有劑量依賴性，劑量越大療效越顯著、越持久，腎功能改善速度越快，癥狀緩解越明顯。

這些研究表明對hUCMSCs進行預(yù)處理是增強其治療效果的有效策略，為糖尿病腎病的治療提供了新的思路和選擇。

1.4 其他不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

除了前面提到的間充質(zhì)干細(xì)胞來源，不同來源的MSC也顯示出治療DKD的潛力，為DKD的治療提供了更多的選擇。例如：

• 來自人脫落乳牙（SHED）的MSC具有增殖率高、易獲取的特點。饒南泉的實驗證明SHED治療可以改善DKD大鼠的腎功能和腎臟病理，并抑制晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）^【10】
• 腎臟基質(zhì)細(xì)胞（KSCs）作為腎臟特異性MSCs來源，在治療DKD方面可能具有獨特優(yōu)勢。Zeinab Rafiee等研究發(fā)現(xiàn)KSCs可通過抑制TGF-β/Smad通路的激活、上調(diào)miR-192，改善DKD大鼠腎功能，減輕腎臟病理損傷，預(yù)防腎臟纖維化。^【11】
• 胎盤來源的 MSCs (P-MSCs) 具有多向分化潛能和旁分泌功能，在DKD治療中也顯示出潛力。Han等人發(fā)現(xiàn) P-MSCs可以通過增強SIRT1-PGC-1α-TFAM通路改善高糖介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷并抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬功能障礙^【12】

不同類型的MSC具有易獲取、增殖率高、腎臟特異性或獨特的旁分泌功能等優(yōu)勢，為DN治療提供了更多的選擇。

2. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體 (Exo) 在糖尿病腎病中的機制作用

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (MSCs-Exo) 的潛在治療機制通過以下方式緩解糖尿病腎?。?/p>

(1) 抑制氧化和炎癥應(yīng)激；

(2) 抑制細(xì)胞凋亡途徑；

(3) 減輕纖維化同時促進增殖和遷移。

2.1 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體 (ADSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

近年來，ADSCs-Exo作為一種新型的細(xì)胞治療策略，在DKD治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，引起了廣泛關(guān)注。ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而改善DKD癥狀。

足細(xì)胞損傷是DKD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究表明ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護足細(xì)胞，減輕DKD癥狀。

• Yurui Duan等研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs-Exo能夠?qū)iR-26a-5p轉(zhuǎn)入足細(xì)胞，靶向TLR4，抑制NF-κB通路，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A?（VEGFA），從而增強細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡?^【13】。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體 (BMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

BMSCs-Exo作為MSCs-Exo的另一種類型，也顯示出治療DKD的潛力。多項研究表明，BMSCs-Exo可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、抑制纖維化、減輕炎癥反應(yīng)等途徑改善DKD癥狀，而這些途徑是通過其攜帶的miRNA及其對信號通路的調(diào)控來實現(xiàn)的。

• 例如，Nesrine Ebrahim及其同事發(fā)現(xiàn)BMSCs-Exo治療可通過mTOR信號通路誘導(dǎo)自噬，顯著增加腎臟組織中輕鏈3和Beclin-1的表達(dá)，同時顯著降低mTOR表達(dá)水平，顯著改善1型糖尿病腎炎的腎功能并修復(fù)病理損傷^【16】。

這些研究表明，BMSCs-Exo對自噬的調(diào)控作用與其攜帶的miRNA及其對信號通路的調(diào)控有關(guān)。通過調(diào)控自噬，BMSCs-Exo可以清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，減輕細(xì)胞損傷，從而改善DKD癥狀。

2.3 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (UCMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

hUCMSCs-Exo作為一種來源豐富、免疫原性較低的MSCs-Exo ，在DKD的治療中表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，多項研究表明hUCMSCs-Exo可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制腎臟纖維化、減輕炎癥反應(yīng)等多種途徑改善DKD癥狀。

細(xì)胞周期失調(diào)是DN發(fā)病機制中的一個重要環(huán)節(jié)。研究表明，hUCMSCs-Exo可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來改善DN癥狀。

• Ling Zhong等研究發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs-Exo中的miR-451a可以增強DN小鼠HK-2細(xì)胞的活力，減少其損傷，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）并上調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而有助于重啟受阻的細(xì)胞周期。?并且可以通過下調(diào)p15INK4b和p19INK4d來減輕腎臟纖維化，顯著改善腎臟病理改變^【17】。

2.4 其他來源間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體在糖尿病腎病中的應(yīng)用

除了前面提到的MSCs來源的Exo，來自人尿液干細(xì)胞的外泌體（hUSCs-Exo）也具有治療DKD的潛力。hUSCs是一類易于獲取且具有多向分化潛能的干細(xì)胞，其衍生的外泌體在DKD治療中表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。

• 據(jù)研究員介紹，hUSC-Exo治療可潛在地減少1型糖尿病腎病的尿量和微量白蛋白尿排泄，抑制足細(xì)胞和TEC凋亡，下調(diào)caspase-3過表達(dá)，促進腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖^【18】。
• Yu-Rui Duan及其同事發(fā)現(xiàn)HG刺激可抑制miR-16–5p并促進人類足細(xì)胞中VEGFA的表達(dá)。hUSC釋放的 miR-16–5p 可保護足細(xì)胞，抑制VEGFA表達(dá)，并防止人類足細(xì)胞凋亡^【19】。

討論

盡管MSCs、MSCs-Exo甚至整個再生醫(yī)學(xué)在糖尿病腎病研究中取得了顯著進步，并證明了對其他糖尿病并發(fā)癥的治療作用，仍存在許多挑戰(zhàn)，需要進一步調(diào)查和驗證。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

結(jié)論

本文總結(jié)了MSCs和MSCs-Exo在治療糖尿病腎病方面作用的最新進展。這些進展主要基于不同的來源進行討論。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其來源的外泌體在治療糖尿病腎病方面具有巨大的潛力。MSC和MSCs-Exo能夠通過促進組織修復(fù)、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療中具有治療作用。最近的研究強調(diào)了MSC和MSCs-Exo 的潛力，突出了它們在糖尿病腎病治療中的廣泛適用性。

未來的研究需要多學(xué)科合作，深入探究MSCs及其來源的外泌體在糖尿病腎病中的作用機制，解決當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)，為糖尿病腎病患者的防治提供更可靠的新策略。

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