概述：本文報(bào)道了I/II期臨床試驗(yàn)中首例自體粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員外周血CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植治療嚴(yán)重急性腎損傷的病例。細(xì)胞治療安全進(jìn)行，患者在觀察期內(nèi)腎功能改善，未出現(xiàn)重大不良事件。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是指腎功能突然下降，導(dǎo)致廢物在體內(nèi)積聚。它可能表現(xiàn)為虛弱、神志不清和排尿次數(shù)減少等癥狀。這種情況非常嚴(yán)重，需要及時(shí)接受治療。

作為臨床上常見(jiàn)的急危重病癥，AKI的發(fā)病率報(bào)告范圍廣泛，介于0.9%至20%之間，其嚴(yán)重程度直接關(guān)聯(lián)到高死亡率，范圍從25%至80%不等。特別值得注意的是，需要透析治療的AKI患者面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其死亡率約為50%至60%，這一比例是其他需透析治療病因患者的近兩倍。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：急性腎損傷癥狀和原因是什么？及其治療方法

急性腎損傷的長(zhǎng)期影響與治療挑戰(zhàn)

近年來(lái)，臨床研究揭示急性腎損傷（AKI）的影響遠(yuǎn)超急性期，它可導(dǎo)致腎臟不完全修復(fù)，進(jìn)而引發(fā)持續(xù)的慢性炎癥和纖維化過(guò)程，最終可能發(fā)展為慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease, CKD），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率。因此，AKI的有效治療不僅關(guān)乎急性期恢復(fù)，也是預(yù)防慢性腎臟疾病發(fā)展的關(guān)鍵。

目前，治療急性腎損傷的方法主要是藥物治療、支持療法、腎臟替代治療和新興的干細(xì)胞療法。但遺憾的是并不是每一種方法都對(duì)患者有效的，比如：

傳統(tǒng)治療主要依賴(lài)于藥物、支持療法和透析，這些方法雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但對(duì)于促進(jìn)腎臟組織的實(shí)際修復(fù)和再生能力有限。使用藥物治療急性腎損傷可能伴隨有副作用，如藥物毒性、過(guò)敏反應(yīng)等，這些副作用可能進(jìn)一步加重患者的病情。而在嚴(yán)重的急性腎損傷患者中，透析可能成為必需的治療手段。然而，透析并非無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期透析可能導(dǎo)致血管通路問(wèn)題、電解質(zhì)平衡紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。

隨著生物科技的飛速發(fā)展，干細(xì)胞技術(shù)為AKI的治療研究開(kāi)辟了新的道路。干細(xì)胞具有自我更新能力和多向分化潛能，理論上可以分化為腎臟細(xì)胞，參與腎臟組織的修復(fù)與再生。

• 造血干細(xì)胞在治療急性腎損傷展現(xiàn)出多重優(yōu)勢(shì)：
• 不僅可以促進(jìn)腎臟的修復(fù)與再生，通過(guò)釋放抗凋亡和抗炎因子改善腎損傷部位的微環(huán)境；
• 還能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少炎癥和纖維化程度；
• 尤其通過(guò)旁分泌作用激發(fā)內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，如激活腎臟干細(xì)胞促進(jìn)血管和細(xì)胞再生，綜合提升腎功能恢復(fù)效率，為急性腎損傷患者帶來(lái)了新的治療希望。

日本再生醫(yī)療：干細(xì)胞治療急性腎損傷患者23周后，腎功能明顯改善！

日本湘南鐮倉(cāng)綜合醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report（自體粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員外周血 CD34 陽(yáng)性細(xì)胞移植成功治療急性腎損傷：首次人體報(bào)告）的臨床研究成果。^【1】

自體粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF）是一種用于促進(jìn)白細(xì)胞產(chǎn)生的激素類(lèi)藥物。在醫(yī)療應(yīng)用中，G-CSF通常用于動(dòng)員患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血液循環(huán)，以便于采集和用于干細(xì)胞移植。

CD34陽(yáng)性細(xì)胞是一類(lèi)特定的干細(xì)胞，它們表達(dá)CD34分子，這個(gè)分子是干細(xì)胞和祖細(xì)胞的表面標(biāo)記物。CD34陽(yáng)性細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用主要集中在造血干細(xì)胞移植（HSCT）中。

患者情況：一名36歲男性因心力衰竭、肺水腫和嚴(yán)重升高的血壓（BP）224/116 mmHg入住湘南鐮倉(cāng)綜合醫(yī)院。盡管他有多年高血壓病史，但直到入院時(shí)血壓才得到充分控制。入院前10個(gè)月，他的血清肌酐水平為1.5mg/dL。

• 腎活檢示小動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或阻塞，內(nèi)皮損害嚴(yán)重，腎小球萎縮，間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1A）
• 與血壓正常的正常腎組織相比，血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）細(xì)胞核等長(zhǎng)排列整齊（圖1C）
• 患者腎組織中EC細(xì)胞核大小不一，細(xì)胞核明顯，小動(dòng)脈內(nèi)細(xì)胞核較少（圖1B）

綜合以上表現(xiàn)，診斷該患者急性腎損傷類(lèi)型為難治性高血壓合并微血管病性溶血導(dǎo)致的急性慢性缺血性腎損害。

方法：我們?yōu)锳KI患者實(shí)施了自體CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植。這是I/II期臨床試驗(yàn)中第一例采用CD34陽(yáng)性細(xì)胞劑量遞增方案進(jìn)行自體G-CSF動(dòng)員外周血CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植治療嚴(yán)重AKI的病例（試驗(yàn)編號(hào)jRCTb030190231），以評(píng)估安全性和有效性作為主要和次要終點(diǎn)。

在本試驗(yàn)中，設(shè)置了三個(gè)劑量（注入一條腎動(dòng)脈）：每組3名患者，低劑量（5×10⁵/kg 體重）、中劑量（1×10⁶/kg 體重）和高劑量（2×10⁶/kg 體重）。確認(rèn)安全性后，將CD34陽(yáng)性細(xì)胞的劑量增加至下一個(gè)更高的劑量。

治療效果：

移植后23周，患者的血清肌酐水平顯著下降至2.96 mg/dL，表明腎功能得到明顯改善。

更為重要的是，患者原本難以控制的頑固性高血壓也得到了有效控制，僅需60mg硝苯地平和20mg奧美沙坦即可維持血壓穩(wěn)定。

患者除移植后5天體溫短暫升高至38.1°C外，一般情況無(wú)異常。治療后早期血小板計(jì)數(shù)和血清白細(xì)胞介素 (IL)-6和IL-8水平短暫升高（表1）?；颊咴诩?xì)胞移植后10天出院回家。

討論

本文介紹了一例因難治性高血壓導(dǎo)致的急性腎損傷病例，其中安全成功地進(jìn)行了G-CSF動(dòng)員的自體CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植。整個(gè)治療過(guò)程中未觀察到重大不良事件 (AE)。據(jù)我們所知，這是人類(lèi)急性腎損傷的首例自體 CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植病例。

CD34陽(yáng)性細(xì)胞具有血管生成潛力，因?yàn)樗鼈兙哂醒軆?nèi)皮祖細(xì)胞譜系，但它們?cè)谀I損傷中的腎小管生成中不起作用。在一項(xiàng)異體共生實(shí)驗(yàn)中^【2】，血液來(lái)源的造血細(xì)胞沒(méi)有促進(jìn)腎小管生成，而是作為單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系植入腎間質(zhì)空間。

CD34陽(yáng)性細(xì)胞還具有抗炎潛力。^【3】因此，考慮到AKI的缺血和炎癥性質(zhì)，CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植可能被視為 AKI的新治療工具。

事實(shí)上，除缺血之外的其他炎癥過(guò)程也被認(rèn)為是難治性高血壓中AKI的機(jī)制。因此，CD34陽(yáng)性細(xì)胞是通過(guò)血管生成和抗炎潛力發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，而不是通過(guò)腎小管生成。除了急性腎損傷 (AKI) 之外，多種類(lèi)型的缺血性器官損傷，包括嚴(yán)重肢體缺血、心肌缺血和中風(fēng)都已通過(guò)CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植成功治療。

結(jié)論

我們介紹了第一例用G-CSF動(dòng)員的自體外周血CD34陽(yáng)性細(xì)胞移植治療的嚴(yán)重AKI病例。在細(xì)胞治療后的前 23周內(nèi)未觀察到嚴(yán)重不良事件，患者的血清肌酐水平繼續(xù)逐漸改善。這些首次在人體上獲得的數(shù)據(jù)對(duì)于 AKI治療的細(xì)胞移植領(lǐng)域具有重要意義。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在急性腎損傷治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，為急性腎損傷患者開(kāi)辟新的道路。

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【1】Hiroyuki Suzuki, Takayasu Ohtake, Toshitaka Tsukiyama, Marie Morota, Kunihiro Ishioka, Hidekazu Moriya, Yasuhiro Mochida, Sumi Hidaka, Tsutomu Sato, Takayuki Asahara, Shuzo Kobayashi, Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1253–1257, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0561

【2】Dekel B, Shezen E, Even-Tov-Friedman S, et al. Transplantation of human hematopoietic stem cells into ischemic and growing kidneys suggests a role in vasculogenesis but not tubulogenesis. Stem Cells. 2006;24:1185-1193.

【3】Abd-Allah SH, Shalaby SM, Abd-Elbary E, et al. Human peripheral blood CD34+ cells attenuate oleic acid-induced acute lung injury in rats. Cytotherapy. 2015;17:443-453.

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