導(dǎo)讀：近年來(lái)，干細(xì)胞治療在狼瘡性腎炎領(lǐng)域展現(xiàn)出了令人矚目的潛力。通過(guò)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)特性，該療法旨在減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損的腎組織。臨床研究顯示，干細(xì)胞治療能有效改善患者的腎功能，減少蛋白尿，提高生活質(zhì)量。這一突破性進(jìn)展為腎炎患者提供了新的治療選擇，開(kāi)啟了慢性腎臟疾病治療的新篇章。

狼瘡性腎炎( Lupus nephritis，LN)是由系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致腎臟損害的一種疾病。有數(shù)據(jù)顯示我國(guó)紅斑狼瘡發(fā)生率：女性是男性的10倍以上，且都會(huì)造成不同程度的腎臟損害。發(fā)生明顯的臨床癥狀或者能夠被檢查出來(lái)的LN一般占到60%左右。

目前，傳統(tǒng)方法治療狼瘡性腎炎（LN）雖有成效，但存在多方面的局限性。主要依賴的激素和免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，雖能控制病情，卻常伴發(fā)骨髓抑制、感染增加、肝腎毒性等副作用。長(zhǎng)期使用還可能導(dǎo)致代謝紊亂、心血管風(fēng)險(xiǎn)提升等問(wèn)題。此外，部分患者對(duì)藥物反應(yīng)不佳，或出現(xiàn)藥物抵抗，影響治療效果。

這些局限共同構(gòu)成了傳統(tǒng)治療方案在應(yīng)對(duì)狼瘡性腎炎時(shí)的固有難題，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新技術(shù)加以突破。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎：2019-2024年臨床研究進(jìn)展回顧

近年來(lái)，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為狼瘡性腎炎治療提供了新途徑。本文主要盤點(diǎn)2019年到2024年期間國(guó)內(nèi)外進(jìn)行干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床研究進(jìn)展有哪些。

2019年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床案例

2019年5月，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心在國(guó)際期刊《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)臨床雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’自體造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎‘的臨床案例。^【1】

本研究從2011年7月至2015年1月共入組22例難治性狼瘡性腎炎患者。

研究表明，干細(xì)胞移植的主要并發(fā)癥為發(fā)熱和胃腸道癥狀。中位隨訪時(shí)間為72（60 ～ 80）個(gè)月，18例（82%）患者獲得完全緩解，1例（5%）患者獲得部分緩解，1例患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，在移植后12個(gè)月接受腹膜透析。5年總生存率及無(wú)病生存率分別為91%和53%。隨訪期間6例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為27%。

結(jié)論，自體造血干細(xì)胞移植可作為難治性狼瘡性腎炎的治療選擇，因?yàn)樗鄬?duì)安全并且療效良好。

2020年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床案例

2020年6月2日，韓國(guó)首爾漢陽(yáng)大學(xué)風(fēng)濕病醫(yī)院在國(guó)際期刊《風(fēng)濕病年鑒》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎的1期研究中的安全性?’的臨床研究成果。^【2】

AB0370 CS20AT04是一種單倍體同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

本次研究納入了七名患者?；颊咄ㄟ^(guò)靜脈輸注接受CS20AT04。前3名患者接受的初始劑量為2.0×10⁶細(xì)胞/千克，沒(méi)有任何劑量限制性毒性。

有1名患者由于輸注過(guò)程中的技術(shù)錯(cuò)誤而未接受完整的2.0×10⁶細(xì)胞/千克劑量。但該患者沒(méi)有表現(xiàn)出劑量限制性毒性，但又招募了1名患者，以便有3名患者接受完整的2.0×10⁶細(xì)胞/千克劑量，然后升級(jí)到下一劑量。接下來(lái)的3名患者接受3.0 x10⁶細(xì)胞/千克劑量，沒(méi)有任何劑量限制性毒性。

因此得出結(jié)論，對(duì)于狼瘡性腎炎患者，單劑量高達(dá)3.0×10⁶細(xì)胞/kg的CS20AT04耐受性良好。

2021年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床案例

2021年9月11日，韓國(guó)順化中央醫(yī)院在《越南醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’基于間充質(zhì)干細(xì)胞的紅斑狼瘡相關(guān)慢性腎衰竭治療‘的病例報(bào)告。^【3】

患者接受了一次2.6×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg的注射。

研究結(jié)果表明：七個(gè)月后，患者原有的腎功能不全逐漸改善，肌酐和血尿素下降，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率上升。狼瘡癥狀也減輕，隨之而來(lái)的是身體運(yùn)動(dòng)的改善和藥物治療的減少。沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。

2021年12月31日，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系在國(guó)際期刊《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最新研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于’同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎‘的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。^【4】

在此項(xiàng)I期試驗(yàn)中，9名經(jīng)活檢證實(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的狼瘡性腎炎患者接受了2×10⁶同種異體脂肪來(lái)源 (AD) MSCs/kg的全身輸注，并在干預(yù)后進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪。

研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后第一個(gè)月患者尿蛋白水平顯著下降，隨后逐漸升高，但到第3個(gè)月仍顯著低于基線。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)中位評(píng)分從基線時(shí)的16顯著下降到治療后第六個(gè)月的6，在第12個(gè)月隨訪中略有上升。

結(jié)論：同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有良好的安全性，可有效減少尿蛋白排泄量和疾病活動(dòng)性；根據(jù)蛋白尿，在1個(gè)月時(shí)觀察到最大效果（結(jié)果改善最大） ，根據(jù)疾病活動(dòng)評(píng)分，在干預(yù)后6個(gè)月時(shí)觀察到最大效果。單劑量脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能不足以維持難治性狼瘡性腎炎的長(zhǎng)期緩解，因此可能需要額外劑量。

2022年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床案例

2022年9月17日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心在行業(yè)期刊《狼瘡》上發(fā)表了一篇關(guān)于’自體外周血造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的長(zhǎng)期隨訪——20例患者系列研究‘的臨床研究成果。^【5】

本次研究數(shù)據(jù)來(lái)自22例接受自體造血細(xì)胞移植 (ASCT)治療的難治性狼瘡性腎炎患者。

20例長(zhǎng)期隨訪患者，平均隨訪時(shí)間為92個(gè)月（63.25–109.5）。18例患者獲得完全緩解，1例患者獲得部分緩解。10年總生存率、10年無(wú)病生存率及10年腎臟生存率分別為100%、35%及90%。復(fù)發(fā)率為45%。

結(jié)論：本研究提示ASCT治療難治性狼瘡性腎炎安全、有效，有利于改善其長(zhǎng)期療效。

2023年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床案例

2023年3月，中國(guó)嘉興市嘉善市第一人民醫(yī)院在期刊《臨床和研究醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于’間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效‘的薈萃分析。^【6】

共納入12個(gè)研究，586例患者。MSC治療后12個(gè)月內(nèi)疾病活動(dòng)性指標(biāo)（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降。治療后腎功能和疾病控制的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率、肌酐、血尿素氮、補(bǔ)體C3、白蛋白和尿蛋白）也顯著改善。

結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的安全性，且在改善LN疾病活動(dòng)性和SLE患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2023年5月23日，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院聯(lián)合南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在期刊《實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析‘的臨床研究案例。^【7】

本次研究選取接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療的92例難治性狼瘡性腎炎（LN）患者為研究對(duì)象。

92例難治性LN患者隨訪3年，共45例患者獲得持續(xù)腎臟緩解，總緩解率為48.9%(45/92)，其中完全緩解率為6.5%(6/92)，部分緩解率為42.4%(39/92);；37例患者未緩解，10例患者緩解后復(fù)發(fā)。

有效組和無(wú)效組患者基線血肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、英國(guó)狼瘡評(píng)定組(BILAG)腎臟評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論：UC-MSC治療難治性LN具有良好的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，其中基線eGFR水平低是影響療效的危險(xiǎn)因素。 

2023年6月14日，哈薩克斯坦阿斯塔納國(guó)家科學(xué)醫(yī)學(xué)中心在期刊《腎臟病透析移植》上發(fā)表了一篇關(guān)于’間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的免疫矯正新焦點(diǎn)?‘的臨床研究結(jié)果。^【8】

本次研究總共納入了15名對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制療法有抵抗力的SLE（ACR標(biāo)準(zhǔn)）患者。

對(duì)患者自體干細(xì)胞移植效果的監(jiān)測(cè)顯示，12個(gè)月后，SELENA-SLEDAI評(píng)分活動(dòng)性顯著下降2倍，從 14.67±1.15分降至7.33±1.15分。在對(duì)照組中，盡管持續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療，但該指標(biāo)保持不變，為 15.0±0.87分。

所有接受高劑量免疫抑制療法（HIST）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植的患者均表現(xiàn)出臨床療效，其表現(xiàn)為：

• 每日蛋白尿量從2.48±0.77降至1.06±0.56g/l
• DNA抗體值（從443.28±547.53降至187.8±146.60）
• 血液細(xì)胞因子（TNF-Α顯著降低）降低，
• 補(bǔ)體水平升高（盡管不顯著）。

根據(jù)腎活檢數(shù)據(jù)，在接受HIST的MSC移植后，積極的動(dòng)態(tài)包括腎小球血管環(huán)中網(wǎng)狀纖維的數(shù)量增加，以及通過(guò)對(duì)抗體譜的免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)腎小球血管環(huán)中的免疫炎癥過(guò)程減少。

結(jié)論：根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，MSC移植與HIST相結(jié)合對(duì)SLE的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的免疫抑制療法。該方法安全，可以減少自身免疫攻擊的跡象，可用于SLE標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)效、療效低或不耐受的情況。

2024年干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床案例

2024年4月28日，用于治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新性細(xì)胞藥物“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”（受理號(hào)為：CXSL2400092），獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（NMPA）的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知（通知書(shū)編號(hào)：2024LP01052）。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月23日，國(guó)內(nèi)萬(wàn)方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的相關(guān)文章研究成果有88條。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療狼瘡性腎炎上前景廣闊，有望成為治療狼瘡性腎炎的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過(guò)未來(lái)仍然需要開(kāi)展更多的研究來(lái)克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在狼瘡性腎炎領(lǐng)域帶來(lái)了的更多成果與希望。

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【1】Huang, Xianghua; Chen, Wencui; Ren, Guisheng; Zhao, Liang; Guo, Jinzhou; Gong, Dehua; Zeng, Caihong; Hu, Weixin; Liu, Zhihong. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 14(5):p 719-727, May 2019. | DOI: 10.2215/CJN.10570918

【2】Choi CB, Lee TY, Kim KS, et al AB0370?SAFETY OF CS20AT04, A HAPLOIDENTICAL ALLOGENEIC BONE MARROW-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS, IN A PHASE 1 STUDY IN LUPUS NEPHRITIS Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79:1485.

【3】Duy Thang, N. ., Thi Thuy Hoa, P. ., Thi Dieu Ngan, P. ., Nhat Hoang, N. ., & Thi Cam Ha, C. . (2021). MESENCHYMAL STEM CELL-BASED THERAPY FOR CHRONIC KIDNEY FAILURE RELATING LUPUS ERYTHEMATOSUS – A CASE REPORT. T?p Chí Y h?c Vi?t Nam, 506(1-2). https://doi.org/10.51298/vmj.v506i1-2.988

【4】Amin Ranjbar, Halimeh Hassanzadeh, Faezeh Jahandoust, Raheleh Miri, Hamid Reza Bidkhori, Seyed Mostafa Monzavi, Nasser Sanjar-Moussavi, Maryam M. Matin, Zhaleh Shariati-Sarabi,
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【8】Natalya Krivoruchko, Lina Zaripova, Manarbek Askarov, Abay Baigenzhin, Temirlan Karibekov, Galiya Shaimardanova, Saltanat Bekturganova, #2733 TRANSPLANTATION OF MESENCHYMAL STEM CELLS – NEW FOCUS OF IMMUNE CORRECTION IN TREATMENT OF LUPUS NEPHRITIS, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 38, Issue Supplement_1, June 2023, gfad063b_2733, https://doi.org/10.1093/ndt/gfad063b_2733

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