間充質(zhì)干細胞（MSCs）在腎移植領域的應用已經(jīng)取得了顯著的進展。根據(jù)最新的臨床研究，MSCs能夠延長移植腎的存活時間，誘導免疫耐受，加速急性腎損傷的修復，并促進腎功能的恢復。

目前正在使用已故捐獻者的腎臟來滿足日益增長的移植物需求。 然而，移植物功能延遲（DGF）和急性排斥反應的發(fā)生率很高，對移植物的預后造成不利影響。 最佳誘導干預應包括腎臟結(jié)構損傷修復和免疫反應抑制。間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的抗炎、再生和免疫調(diào)節(jié)特性，被認為是預防腎移植中DGF和急性排斥反應的候選細胞。

近年來，中山大學附屬第三醫(yī)院腎移植科在國際期刊雜志《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇“Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial”（異體間充質(zhì)干細胞作為腎臟異體移植的誘導療法安全可行：多中心隨機對照試驗的試點結(jié)果）的文獻綜述。

綜述表明臍帶來源的MSCs可用作臨床上可行且安全的誘導療法。適當?shù)腢C-MSCs給藥時間和頻率可能對移植物和受體的結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

因此，這項前瞻性多中心配對研究旨在評估異體間充質(zhì)干細胞作為誘導療法的臨床價值，以預防死亡供體腎移植的DGF和急性排斥反應。

背景

腎移植目前是治療終末期腎衰竭患者的首選方法。腎移植需求日益增長與腦死亡供體器官供應不足之間差距越來越大，為了解決這一問題，使用循環(huán)死亡供體腎臟的情況有所增加，并成為一些國家移植的主要來源。然而，在尸體供腎移植過程中，從供體采集到受者腎臟再灌注的缺血時間延長，導致移植物功能延遲 (DGF) 和急性排斥反應的發(fā)生率較高，這對移植物的結(jié)果有不利影響。

對于腎移植，DGF主要是由移植前損傷和再灌注后的免疫反應引起的，而急性排斥反應與供體腎損傷期間T細胞克隆擴增和效應細胞分化有關。因此，預防尸體腎臟移植DGF和急性排斥反應的最佳療法應能同時修復腎臟結(jié)構損傷和抑制免疫反應。然而，目前尚無誘導療法具備這種能力。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有顯著的抗炎、組織修復和免疫調(diào)節(jié)特性，可作為腎移植的一種新型細胞治療方法。MSC的作用已在幾種急性腎損傷 (AKI) 臨床前模型中得到探索。在大鼠腎移植模型中，MSC可以減緩間質(zhì)纖維化/小管萎縮的過程，減少巨噬細胞浸潤和炎性細胞因子表達，并增加抗炎因子。

盡管初步試驗表明MSCs在腎移植治療中的安全可行性，但關于其預防DGF和急性排斥反應的能力的數(shù)據(jù)很少，而且影響因素、時間、劑量、給藥途徑和治療頻率的不確定性相關的缺點對MSCs的臨床應用產(chǎn)生了負面影響。

中山大學附屬第三醫(yī)院：間充質(zhì)干細胞作為腎臟異體移植的誘導療法安全可行！

因此，我們進行了一項MSCs的多中心隨機對照試驗，以明確同種異體MSCs，即人臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)，作為誘導療法在預防尸體供體腎移植中的DGF和急性排斥反應的臨床價值。

方法：本研究為一項前瞻性多中心配對研究，納入了三家腎移植機構（中山大學附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）。招募42例腎移植受體，分為試驗組和對照組。試驗組（21例）腎移植前經(jīng)外周靜脈輸入2×106/kg人臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC），術中經(jīng)腎動脈輸入5×10⁶細胞。所有受體均接受標準誘導治療。術后記錄DGF和活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率，并評估嚴重術后并發(fā)癥。還評估了移植物和受體的存活率。

結(jié)果

術后并發(fā)癥及安全監(jiān)測

所有患者均耐受MSC輸注，未觀察到發(fā)燒、頭痛、嘔吐、虛弱、血尿或過敏反應等不良臨床反應。在12個月的隨訪期間，未在任何患者中檢測到與細胞輸注相關的不良反應。

腎功能結(jié)果

記錄不同隨訪時間點的血肌酐水平，兩組血肌酐曲線差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對于eGFR，MSC組患者基線時平均eGFR值為4.95±1.73ml/min/1.73m²，第12個月隨訪時增加至43.80±16.21ml/min/1.73 m2。非MSC組患者平均eGFR從基線的5.48±1.50 ml/min/1.73m²增加到細胞輸注1年后的42.78±23.15 ml/min/1.73m²（P=0.88）（圖1）。

腎移植后的移植物和患者結(jié)果

MSC組和非MSC組移植物和受體的中位隨訪時間為12個月（范圍為1-12個月，MSC組移植物和受體均為12個月，非MSC組為0.5-12個月）。MSC組移植物存活率與非MSC組相當（P=0.97；圖2a）。類似分析顯示兩組受體存活率無顯著差異（P=0.15；圖2b）。MSC組和非MSC組的1年移植物和受體存活率相當（分別為95.2%和95.2%，P=0.76 以及100%和90.5%，P=0.24）。在MSC組中，1名患者術后因腎周膿腫導致腎移植破裂，并切除了移植腎。非MSC組有1例患者發(fā)生腎移植栓塞，2例患者死于重癥肺炎。

a?MSC組的移植物存活率與非 MSC 組的相當 (P = 0.97)。b類似分析顯示兩組受體存活率無顯著差異 (P = 0.15)。

概述結(jié)果

UC-MSCs治療與非MSCs治療相比，移植和受體存活率相當。未觀察到術后并發(fā)癥（包括DGF和急性排斥）的增加（DGF發(fā)生率：MSC組9.5%vs非MSC組33.3%，P=0.13；急性排斥發(fā)生率：14.3%vs4.8%，P=0.61）。兩組術后估計腎小球濾過率相等（P=0.88）。

所有患者均耐受MSCs輸注，且無不良臨床反應。此外，多探針熒光原位雜交試驗顯示，通過腎動脈注射的UC-MSCs不存在于受體活檢樣本中。

結(jié)論

基于間充質(zhì)干細胞的細胞療法可預防腎移植并發(fā)癥，這被視為一個新領域。我們的初步研究表明，適當?shù)?UC-MSC給藥時間和頻率可能對移植和接受者的結(jié)果產(chǎn)生重要影響。

此外，由于觀察到腎組織中沒有注射的MSC，因此通過腎動脈直接給藥UC-MSC是不夠的。然而，必須注意的是，這種療法仍處于發(fā)展的初步階段。需要進一步研究才能充分確立MSC給藥作為腎移植的一種新型誘導療法。

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參考資料：Sun, Q., Huang, Z., Han, F.?et al.?Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial.?J Transl Med?16, 52 (2018). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x

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