2022年4月12日,中國(guó)臺(tái)灣新北市臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于“Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE? in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility(同種異體脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞ELIXCYTE?在慢性腎臟病中的應(yīng)用:一項(xiàng)評(píng)估安全性和臨床可行性的I期研究)”的臨床研究成果。
研究證明了證明了同種異體脂肪干細(xì)胞在慢性腎病患者中的安全性和可行性。移植治療的第24周時(shí)12名受試者中有7名(58%)出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)增加,到第48周時(shí)12名受試者中有6名(50%)出現(xiàn)eGFR增加。到第24周,所有基線eGFR≧30ml/min/1.73m2的慢性腎病患者的eGFR增加超過(guò)20%!
什么是慢性腎病?
慢性腎病(CKD)是一種全球性的健康挑戰(zhàn),影響著約11%-13%的世界人口,并且隨著病情進(jìn)展最終可能導(dǎo)致終末期腎?。‥SKD)。隨著病情的發(fā)展,CKD可能會(huì)演變?yōu)?a href="http://www.myhltw.com/yiyong/shenbing/12072.html">終末期腎病(End-Stage Renal Disease, ESKD),給患者帶來(lái)生命威脅?,F(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,如透析和腎臟移植,盡管對(duì)延長(zhǎng)患者生命至關(guān)重要,但它們面臨著諸如高昂的醫(yī)療費(fèi)用、器官捐贈(zèng)者的稀缺性以及長(zhǎng)期使用過(guò)程中可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥等挑戰(zhàn)。因此,探索更為高效且安全的新療法成為了醫(yī)學(xué)研究的重要方向。
近年來(lái),多能間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其在組織再生與修復(fù)方面的潛力而受到廣泛關(guān)注。特別是在慢性腎病領(lǐng)域,MSCs展示出了保存腎臟結(jié)構(gòu)完整性及改善腎功能的能力。
值得注意的是,在不同的來(lái)源中,脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)相較于骨髓來(lái)源的MSCs(BDMSCs),表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎特性與免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),這為尋找更有效的治療策略提供了新的思路
但是盡管有多項(xiàng)研究證實(shí)了MSCs在這些CKD臨床前模型中的有益作用,但由于CKD模型、細(xì)胞類型和劑量、給藥途徑和不同的腎臟結(jié)果參數(shù)存在差異,因此很難判斷并進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。很少有臨床試驗(yàn)研究ADSCs的安全性、劑量和治療潛力,尤其是在不同的CKD患者中。
在本次I期臨床試驗(yàn)中,我們使用了ELIXCYTE?(一種由低、中、高劑量的同種異體人類脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞 (ADSC) 組成的試驗(yàn)產(chǎn)品)來(lái)評(píng)估不同潛在病因的CKD患者的安全性和副作用。
安全第一:干細(xì)胞治療12例慢性腎病患者中表現(xiàn)出良好耐受性
本項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心、劑量遞增、開(kāi)放標(biāo)簽的研究,共招募了12名成年CKD患者,這些患者的估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)介于15-44 ml/min/1.73 m2之間。(見(jiàn)圖1)
方法:每位參與者接受了不同劑量級(jí)別的靜脈注射 ADSCs(ELIXCYTE?),分為三組:低劑量組(6.4×107細(xì)胞)、中劑量組(19.2×107細(xì)胞)和高劑量組(32.0×107細(xì)胞),并在接下來(lái)的48周內(nèi)進(jìn)行了詳細(xì)的隨訪觀察。
結(jié)果
不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率是本項(xiàng)Ⅰ期臨床研究的主要終點(diǎn)事件。
不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì):本研究中接受試驗(yàn)藥物治療的11例受試者(12例治療受試者中的11例,91.7%)報(bào)告了41例不良反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為1-2級(jí)。(見(jiàn)圖2)
嚴(yán)重不良事件分析:在整個(gè)研究過(guò)程中,未觀察到任何死亡案例。完成48周隨訪的12名治療受試者中,僅有一例(受試者編號(hào)02-004)經(jīng)歷了單一的嚴(yán)重不良事件(SAE)。該SAE為2級(jí)蛋白尿,需要住院治療。值得注意的是,后續(xù)調(diào)查顯示此次蛋白尿事件更可能是由于患者既有的糖尿病及慢性腎?。–KD)控制不佳所致,而非直接由試驗(yàn)藥物引起。根據(jù)研究人員的專業(yè)判斷,該嚴(yán)重不良事件與研究治療之間的因果關(guān)聯(lián)性被評(píng)定為“不可能”
對(duì)于初步療效數(shù)據(jù),評(píng)估了從基線到第24周訪視估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率的變化。圖3A顯示了所有接受治療的受試者中從基線到48周訪視的eGFR變化。
- 第24周時(shí)12名受試者中有7名(58%)觀察到eGFR增加,第48周時(shí)12名受試者中有6名(50%)觀察到eGFR增加。在所有基線eGFR≧30ml/min/1.73m2的受試者中,第24周eGFR百分比增加超過(guò)20% (圖3C)。
- 相反,僅2名基線 eGFR<30ml/min/1.73m2的受試者在24周時(shí)eGFR增加超過(guò)20%(圖3B)。
討論
該Ⅰ期試驗(yàn)表明,單次靜脈輸注ELIXCYTE?在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性,初步顯示出一定的療效。盡管如此,鑒于當(dāng)前樣本量較小且隨訪時(shí)間有限,未來(lái)還需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn),并確定最佳給藥方案。
此外,盡管在三個(gè)劑量組之間并未發(fā)現(xiàn)eGFR變化上的顯著差異,但在第24周時(shí)有58%的受試者經(jīng)歷了eGFR的增長(zhǎng);到了第48周,這一比例略微下降至50%。值得注意的是,那些基線eGFR≥30 ml/min/1.73 m2的受試者在相同時(shí)間點(diǎn)上顯示出超過(guò)20%的eGFR增長(zhǎng)幅度。這提示早期干預(yù)可能對(duì)于改善腎功能更為有效。
考慮到靜脈注射MSCs可能導(dǎo)致到達(dá)目標(biāo)器官的數(shù)量減少,以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示多次給藥相較于單次更能有效提升殘余腎功能的事實(shí),未來(lái)的研究應(yīng)考慮探索更優(yōu)化的給藥方案,如增加給藥次數(shù)或調(diào)整劑量強(qiáng)度,以更好地支持患者的長(zhǎng)期健康維護(hù)。此外,由于ADSC主要通過(guò)旁分泌機(jī)制發(fā)揮作用,即分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù),因此其效果并非單純依賴于細(xì)胞數(shù)量本身。
結(jié)論
總之,此次研究為ADSCs在CKD治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了寶貴的早期證據(jù),不僅加深了我們對(duì)該類細(xì)胞特性的理解,也為后續(xù)深入探索奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。隨著更多相關(guān)工作的開(kāi)展,我們有理由相信干細(xì)胞療法有望成為慢性腎病管理的新紀(jì)元。
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參考資料:
Zheng C-M, Chiu I-J, Chen Y-W, et al. Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE? in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility. J Cell Mol Med. 2022; 26: 2972–2980. doi:10.1111/jcmm.17310
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