2021年1月7日，廣東兩家三甲醫(yī)院聯(lián)合在行業(yè)期刊《?干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的應(yīng)用》的薈萃分析。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞它不僅能夠有效降低血糖并改善腎功能，還能顯著減少腎臟纖維化，為糖尿病腎病患者帶來(lái)了新的希望，可能是糖尿病腎病的潛在治療方法。

什么是糖尿病腎??？

糖尿病腎病（DKD）是由高血糖、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等因素導(dǎo)致全身代謝異常，從而引發(fā)的慢性腎臟疾病，是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。大約40%的糖尿病患者都存在該癥狀，DKD患者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。血糖異常狀態(tài)導(dǎo)致氧化應(yīng)激并誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致糖尿病患者腎小球病變。

目前的證據(jù)表明，阻止DKD進(jìn)展非常困難。肌酐清除率(CCr)、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、微量白蛋白尿、尿白蛋白排泄量等是評(píng)估DKD相關(guān)腎臟損害的重要指標(biāo)。

雖然藥物治療在一定程度上能夠有效降低患者的血糖水平和保護(hù)腎臟功能，但長(zhǎng)期使用這些藥物可能會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，如低血壓、高鉀血癥、腎功能進(jìn)一步下降等，并且傳統(tǒng)藥物治療往往只能控制癥狀，而不能根本治愈糖尿病腎病，許多患者的病情仍會(huì)逐漸惡化。臨床上迫切需要找到一種治療DKD安全有效的新方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其強(qiáng)大的自我更新能力和多向分化潛能而受到廣泛關(guān)注，已被廣泛應(yīng)用于全身或局部治療多種疾?。òㄌ悄虿∧I?。Ｗ鳛橐环N特殊的成體干細(xì)胞，MSCs可以從骨髓、脂肪組織、臍帶血乃至乳牙等多種來(lái)源中分離獲得。這類(lèi)細(xì)胞不僅具備自我復(fù)制的能力，還能夠在適當(dāng)條件下分化為不同類(lèi)型的細(xì)胞，參與組織再生與修復(fù)過(guò)程，同時(shí)在炎癥疾病的治療、預(yù)防移植排斥反應(yīng)等方面也展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。

近年來(lái)，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)支持MSCs可能對(duì)糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生積極影響。為此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)系統(tǒng)綜述及薈萃分析，旨在全面評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)糖尿病腎病療效的影響，從而為未來(lái)臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。

三甲醫(yī)院證明：干細(xì)胞能夠有效降低糖尿病腎病患者血糖并改善腎功能

該研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)MSCs移植對(duì)DKD患者的療效及其安全性，通過(guò)綜合分析已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，探索MSCs治療DKD的有效性和潛在機(jī)制，為未來(lái)臨床應(yīng)用提供理論支持和技術(shù)指導(dǎo)。

方法：我們?cè)贓mbase、Cochrane Library、ISI Web of Science、PubMed和美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館 (NLM) 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索了截至2020年1月的原始論文，這些論文評(píng)估了MSC給藥對(duì)DKD動(dòng)物模型或患者的影響，不受語(yǔ)言限制。

數(shù)據(jù)提取：歸納納入研究的主要特征，由兩位作者使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)表獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。從文章中提取不良事件和生化指標(biāo)數(shù)據(jù)，例如血糖、CCr、SCr、BUN、尿白蛋白/尿肌酐比值（U-ACR）、微量白蛋白尿、尿白蛋白排泄量、尿蛋白/肌酐、腎臟重量、體重、腎臟重量/體重比值。

結(jié)果

總共納入了29篇出版物中的33項(xiàng)研究。

01.血糖評(píng)估

• 除兩項(xiàng)研究外，其余所有研究均報(bào)告了MSC治療后葡萄糖水平的變化情況。具體而言，16項(xiàng)研究在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)量了一次葡萄糖濃度；另有七項(xiàng)研究則在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了血糖監(jiān)測(cè)，以更全面地評(píng)估治療效果。（見(jiàn)圖1）
• 納入5項(xiàng)研究、7項(xiàng)研究、5項(xiàng)研究、12項(xiàng)研究、17項(xiàng)研究、7項(xiàng)研究和2項(xiàng)研究，分別評(píng)估治療對(duì)1周、2周、3周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月血糖水平的影響，所有研究均顯示MSC治療組具有非常顯著的降血糖作用。（見(jiàn)圖1）

02.血清肌酐評(píng)估

• 分別有4項(xiàng)、2項(xiàng)和5項(xiàng)研究評(píng)估了1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的血清肌酐（SCr）。所有研究均顯示MSC治療組的肌酐值顯著降低。（見(jiàn)圖2）

03.血尿素氮評(píng)估

在5個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)血尿素氮（BUN）進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用的調(diào)查研究都相對(duì)較少。

• 2周（包括2項(xiàng)研究）、3周（包括2項(xiàng)研究）、1個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）、2個(gè)月（包括3項(xiàng)研究）和3個(gè)月（包括4項(xiàng)研究）時(shí)，MSC治療組的BUN降低。（見(jiàn)圖3）
• 但3周或1個(gè)月時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

04.肌酐清除率評(píng)估

• 匯總六項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)以評(píng)估MSC治療后2個(gè)月的肌酸清除率 (CCr) ；與DKD組相比，MSC治療組的CCr顯著降低。（見(jiàn)圖4）

05.血液胰島素水平評(píng)估

• 兩項(xiàng)研究評(píng)估了胰島素血癥。MSC治療后3個(gè)月胰島素水平升高，但意義不顯著。

06.尿蛋白評(píng)估

對(duì)于MSC治療的效果，在不同時(shí)間點(diǎn)上的尿白蛋白排泄量變化顯示：

• 雖然1個(gè)月時(shí)的兩項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異，但在2個(gè)月時(shí)的七項(xiàng)研究表明，MSC治療組的尿白蛋白排泄量明顯低于DKD對(duì)照組。總體而言，MSCs能夠有效降低尿白蛋白排泄量。
• 關(guān)于微量白蛋白尿，第3周和第3個(gè)月各有兩項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，在3個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)上，MSC治療組的微量白蛋白尿有所減少。綜合分析表明，相較于DKD組，MSC治療組的微量白蛋白尿顯著更低。
• 針對(duì)尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR），在治療后1個(gè)月（六項(xiàng)研究）和2個(gè)月（十項(xiàng)研究）的時(shí)間點(diǎn)上，MSC治療組的比值均顯著低于未經(jīng)治療的DKD組。整體分析也證實(shí)了這一趨勢(shì)，即MSC治療可以顯著降低UACR。
• 至于尿蛋白/肌酐比率（UPCR），在治療后2周的時(shí)間點(diǎn)上，基于兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，并未觀察到各組間有顯著性差異。然而，隨著時(shí)間延長(zhǎng)至更后期的時(shí)間點(diǎn)，如上述提到的1個(gè)月和2個(gè)月，MSC治療顯示出積極的影響。

07.腎臟重量評(píng)估

腎臟重量和腎臟重量/體重比用于評(píng)估腎臟肥大。

• 1個(gè)月時(shí)，MSC組和未治療的DKD組之間的腎臟重量無(wú)顯著差異。
• 2個(gè)月時(shí)MSC治療組的腎臟重量/體重比顯著下降。
• 而3個(gè)月時(shí)兩組間無(wú)顯著差異。

08.腎纖維化的評(píng)估

納入的四項(xiàng)研究評(píng)估了MSC治療后2個(gè)月的腎小球硬化百分比，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

• 根據(jù)1個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）和2個(gè)月（包括3項(xiàng)研究）的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR) 檢測(cè)以及2個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）的蛋白質(zhì)印跡 (WB) 檢測(cè)，MSC治療組的TGF-顯著降低。
• 通過(guò)免疫組織化學(xué) (IHC) 和PCR檢測(cè)膠原蛋白I (Col-I)。根據(jù)2個(gè)月時(shí)的PCR（包括3項(xiàng)研究），MSC治療組的Col-I顯著降低。
• 納入的三項(xiàng)研究通過(guò)IHC評(píng)估了MSC治療后2個(gè)月的纖連蛋白 (FN)，發(fā)現(xiàn)MSC治療組的纖連蛋白 (FN) 出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著下降。
• 兩項(xiàng)研究在MSC治療后1個(gè)月通過(guò)WB評(píng)估了α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)，3項(xiàng)研究在2個(gè)月通過(guò)PCR量化了其表達(dá)。MSC治療組的α-SMA表達(dá)的兩項(xiàng)測(cè)量值均顯著降低。
• MSC治療后1個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）用WB對(duì)E-鈣粘蛋白進(jìn)行量化；治療與E-鈣粘蛋白沉積顯著減少相關(guān)。

09.炎癥介質(zhì)的評(píng)估

• MSC治療后2個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）通過(guò)IHC檢測(cè)到單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1 (MCP-1)，兩組之間沒(méi)有顯著差異。
• MSC治療后2周（包括3項(xiàng)研究）用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測(cè)腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，1個(gè)月（包括2項(xiàng)研究）用PCR檢測(cè)，結(jié)果均顯示MSC治療組腫瘤壞死因子-α下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
• 研究發(fā)現(xiàn)MSC治療對(duì)TNF-α表達(dá)有總體影響。

結(jié)果與展望

綜上所述，本次薈萃分析提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持MSCs作為DKD的一種新型治療手段。它不僅能夠有效降低血糖并改善腎功能，還能顯著減少腎臟纖維化，為DKD患者帶來(lái)了新的希望。

然而，盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但仍需進(jìn)一步開(kāi)展更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間跨度的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證MSCs治療DKD的效果，并深入探討其具體的作用機(jī)制。此外，考慮到個(gè)體差異等因素的影響，個(gè)性化醫(yī)療方案的設(shè)計(jì)也將成為未來(lái)研究的重點(diǎn)方向之一。

展望未來(lái)，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法極有可能成為DKD治療領(lǐng)域的一個(gè)重要突破點(diǎn)。我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，通過(guò)持續(xù)的努力和探索，干細(xì)胞技術(shù)將為糖尿病腎病患者帶來(lái)更加光明的治愈前景，實(shí)現(xiàn)從緩解癥狀到根治疾病的轉(zhuǎn)變。這一愿景不僅反映了當(dāng)前科學(xué)界對(duì)于干細(xì)胞治療潛力的高度期待，也體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)進(jìn)步為人類(lèi)健康帶來(lái)的無(wú)限可能。

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參考資料：

Lin, W., Li, HY., Yang, Q.?et al.?Administration of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis.?Stem Cell Res Ther?12, 43 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-020-02108-5

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