近日，干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療不明原因慢性腎臟病的安全性》的臨床試驗綜述，綜述表明在這項首次在人體中進行的開放標(biāo)簽安全性研究中，在接受單次血管生成/抗纖維化自體脂肪來源的基質(zhì)血管成分（SVF）輸注后，對18名CKDu（3-5期）患者進行了為期36個月的隨訪) 細(xì)胞通過腎動脈導(dǎo)管插入雙側(cè)腎臟。

SVF治療安全且耐受性良好。沒有與SVF相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也沒有手術(shù)并發(fā)癥。

2個月時的彩色多普勒評估表明，每個評估的腎臟 (36/36) 的葉間和/或弓狀動脈灌注水平增加，肺門動脈 (35/36) 腎臟的阻力指數(shù)降低。超過12個月，初始eGFR<30mL/min/1.73m的患者²惡化，而那些≥30mL/minute/1.73m²進一步維持其腎功能，表明該組可能具有腎臟保護作用。

介紹

不明原因的慢性腎病 (CKDu)，以前稱為中美洲腎病，是慢性腎病的一種侵襲性變體，首先在中美洲沿海地區(qū)（包括尼加拉瓜）的個體中發(fā)現(xiàn)。受影響的患者通常是年輕、無糖尿病、血壓正常、無癥狀的男性農(nóng)業(yè)工人。如果他們在糖料種植園工作，他們可能會出現(xiàn)疲勞等體質(zhì)癥狀，或者作為常規(guī)醫(yī)療保健的一部分，他們可能會檢測到異常尿液分析。實驗室評估通常顯示血清肌酐升高、估計腎小球濾過率 (eGFR) 降低以及尿液分析顯示極少或無非腎病性蛋白尿、高尿酸血癥、低鈉血癥和低鉀血癥。

進展至終末期疾病的時間仍未確定，但根據(jù)一些估計，腎功能每年下降3.8-4.4mL/分鐘/1.73m²。在診斷時，大多數(shù)患者已經(jīng)處于慢性腎臟病 (CKD) 3-4期，這表明腎功能正在迅速下降。

方法

患者選擇和SVF治療前評估

在社區(qū)衛(wèi)生中心確定的患者由工作人員腎病學(xué)家篩查；并進行了血清和尿液的確認(rèn)性實驗室研究。UNAN-Leon招募了18名29-55歲（45.2±8.5平均±SD歲）的男性農(nóng)業(yè)工人，他們被診斷為CKDu并且沒有其他合并癥。這些患者就診時的特征總結(jié)在表1（結(jié)果部分）中?；颊吒鶕?jù)eGFR進行分期，eGFR通過CKD-EPI方程式計算，因為它考慮了年齡、性別、種族和肌酐閾值0.9。eGFR=141× (Scr/0.9)?^?0.441×(0.993)年齡。

有2 名患者處于3a期（eGFR 59-45），6名患者處于3b期（eGFR 44-30），7 名患者處于4期，3名患者處于5期。第4期和第5期被認(rèn)為是CKDu晚期疾病。招募的研究患者在SVF治療前接受了3個月的隨訪，以評估腎功能的穩(wěn)定性。

3個月磨合期的護理標(biāo)準(zhǔn)包括每月隨訪檢查以確保符合治療目標(biāo)：控制血壓、貧血、高尿酸血癥、酸堿狀態(tài)改變和電解質(zhì)。

結(jié)果

細(xì)胞產(chǎn)物劑量

Lipoaspirate為每位患者產(chǎn)生243.8±79.5g脂肪組織，平均產(chǎn)生79±39.4×10⁶個活細(xì)胞（83.6±6.3%存活率）用于輸注（表1）。由于這種疾病狀態(tài)的最佳治療劑量是未知的，因此每位患者都接受了從他們各自的脂肪抽吸物中產(chǎn)生的細(xì)胞數(shù)量。根據(jù)我們團隊先前發(fā)表的治療下肢動脈功能不全患者的經(jīng)驗，這些個體劑量均超過了35×10^6個SVF細(xì)胞的最低總數(shù)。獲得的SVF細(xì)胞總數(shù)和細(xì)??胞活力均與進入時的CKDu階段無關(guān)。

安全評估

監(jiān)測三個階段的安全性：(1) 與侵入性操作相關(guān)的急性事件，(2) SFV 輸注后的急性全身反應(yīng)，以及 (3) SVF 輸注后的長期臨床事件。脂肪抽吸術(shù)、腎動脈經(jīng)主動脈導(dǎo)管插入術(shù)和 SVF 細(xì)胞輸注均已進行，沒有因這些操作引起的不良事件。沒有注意到過敏反應(yīng)。

十名患者在CKDu晚期進入研究。在治療后36個月期間，沒有發(fā)生其他慢性不良事件（高血壓或腎實質(zhì)內(nèi)瘤形成的證據(jù)）。

潛在的臨床效用

腎體積

眾所周知，隨著慢性腎臟病的進展，腎臟的長度和體積都會減少，而CKD中腎臟體積的恢復(fù)異常罕見。因此，我們測量腎臟體積作為腎臟修復(fù)的一個替代指標(biāo)。雖然承認(rèn)樣本量小、非盲評估和單一放射科醫(yī)生作為讀者，但超過36個月的超聲研究表明SVF治療后腎臟體積有增加的趨勢（圖2A）。在12個月時，與基線相比，共有26/36個腎臟變大。在36個月時（考慮到3名死亡患者），24/30的腎臟仍然大于基線。

(A) 每個患者的腎體積 (cm3)，按慢性腎病階段（顏色點：階段3a – 綠色；3b – 藍(lán)色；4 – 橙色；和 5 – 紅色） ，從治療前（時間0）到治療后36個月。在每個時間點用實心條表示的總腎臟的平均體積。

(B) 每個患者的肺門腎動脈阻力指數(shù) (RRI)，按慢性腎病階段（顏色點：階段 3a – 綠色；3b – 藍(lán)色；4 – 橙色；和5-紅色），來自治療前（時間0) 至治療后36個月。

阻力指數(shù)，肺門動脈

由于腎血管系統(tǒng)的進行性損傷和血管收縮，CKD還與高阻力指數(shù)和腎血流量減少有關(guān)。因此，測量腎阻力指數(shù)可以代表腎臟修復(fù)和改善的另一種替代測試。

在基線時，研究患者組的平均肺門RRI為0.68，主要由晚期疾病患者驅(qū)動 (>0.70)。治療后兩個月，31/36個腎臟的RRI顯示減少（改善）至平均0.61（Δ=0.07單位）。到6個月時，34/36個腎臟有反應(yīng)，因為該組RRI進一步下降（改善）至0.57 (Δ=0.11)，在研究的其余時間穩(wěn)定下來，直到36個月，最終平均值（減去3名死亡患者）計算為0.55（Δ= 0.13）（圖2B）。

腎功能

在治療前階段（3個月）期間，所有患者的腎功能 (eGFR) 均明顯下降，并且在晚期階段更為明顯（圖 3A）。治療后2個月，在所有階段都觀察到eGFR的快速改善。值得注意的是，在所有18名患者中都觀察到這種早期臨床反應(yīng)，與接受的最終總細(xì)胞劑量無關(guān)。

在12個月時，處于3a和3b階段的患者的功能改善 (eGFR) 得以維持，而在SVF治療時患有晚期疾病的患者中則逐漸消失。在36個月時，初始eGFR>30（3a和 3b階段）的患者維持并進一步改善腎功能，獲得25.1%（3a階段）和12.4%（3a階段）功能。

在36個月的隨訪中，沒有SVF治療的3a或3b期患者需要透析。相比之下，匹配的歷史隊列中的5名3b期受試者，開始時eGFR介于30和44mL/分鐘之間，達(dá)到eGFR≤15并在平均33個月（范圍14-48個月）時成為透析候選者（表2；圖3B）。

(A) 總體腎功能。從治療前3個月到治療后36個月，每位患者（彩色點）的 eGFR（按慢性腎病類別分組）和每個階段組的平均值（實線），4個不同患者組以陰影表示顏色（3a – 綠色；3b – 藍(lán)色；4 – 橙色；5 – 紅色）。36個月時患者組的eGFR（腎功能）總體百分比改善（+，綠色）或惡化（-，紅色）。

(B) 與未經(jīng)治療的3b期歷史對照相比，研究開始時處于3b期的6名SVF治療患者超過36個月的腎功能 (eGFR)。沒有SVF治療的患者腎功能下降，從而避免了腎透析的需要（藍(lán)色區(qū)域）。相比之下，未經(jīng)治療的歷史對照3b期組（5名患者）腎功能下降，需要在診斷后4-48個月（平均-33個月）之間進行透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰場）。

(C) 研究開始時處于第4階段的7名SVF治療患者超過36個月的腎功能 (eGFR) 與未經(jīng)治療的第4階段歷史對照相比。雖然接受SVF治療的患者總體上表現(xiàn)出腎功能下降，但只有3名患者需要進行腎透析（范圍為治療后 18至36個月；橙色區(qū)域）。未經(jīng)治療的歷史對照第4階段組（5名患者）的腎功能下降更為劇烈，需要在診斷后4-24個月（平均-17個月）之間進行透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰色區(qū)域）（顏色圖參考網(wǎng)絡(luò)版）。診斷后4-48個月（平均-33個月）需要透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰色區(qū)域）。

初始eGFRs<30的SVF治療患者繼續(xù)惡化，第4期和第5期在36個月時分別喪失29.2%和45.3%的腎功能。2名4期 CKDu患者在18個月時成為透析候選者，1名4期患者在36個月時成為透析候選者。對于第5期SVF治療的CKDu患者，所有患者都在12個月時成為透析的候選人。

具有6名4期CKDu患者的歷史隊列，開始時平均eGFR為24，下降到eGFR15，成為4至24個月透析的候選者。與歷史4期隊列相比，SVF治療的4期患者似乎需要透析延遲（圖3C）。

結(jié)論

本研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞作為治療不明原因慢性腎臟病特征性腎小管間質(zhì)炎性缺血狀態(tài)的潛在療法的可行性和安全性。未來的間充質(zhì)干細(xì)胞療法隨機對照研究可以為理解和治療這一嚴(yán)重的臨床問題提供更多有價值的見解。

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