系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥，是累及多個器官和組織的慢性自身免疫性疾病。盡管最近在治療方面取得了進展，但患者仍然會出現(xiàn)嚴重的發(fā)病率和殘疾。由于MSCs的再生和免疫調(diào)節(jié)特性，基于間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風(fēng)濕病。
然而，要在臨床實踐中有效使用MSC，還需要克服一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括MSC采購、表征、標準化、安全性和有效性問題。
在這篇綜述中，我們概述了基于MSC的全身性風(fēng)濕病療法的現(xiàn)狀，強調(diào)了與其使用相關(guān)的挑戰(zhàn)和局限性。我們還討論了有助于克服局限性的新興策略和新方法。最后，我們對間充質(zhì)干細胞的系統(tǒng)性風(fēng)濕病療法的未來方向及其潛在的臨床應(yīng)用提供了見解。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性全身性疾病，主要影響肌肉骨骼系統(tǒng)，包括關(guān)節(jié)、肌腱和其他結(jié)締組織，顯著降低受影響者的生活質(zhì)量。在過去十年中，RA靶向治療領(lǐng)域取得了重大進展。近年來，RA的治療選擇范圍有了顯著擴展。這包括生物或靶向合成疾病緩解抗風(fēng)濕藥 (b/tsDMARD)，例如抗TNF-α阻滯劑、阿巴西普、托珠單抗和Janus激酶抑制劑。這些療法在控制RA的癥狀和進展方面表現(xiàn)出顯著的有效性。然而，盡管取得了進步，但這些療法在某些患者中的有效性可能仍然不理想。此外，使用這些療法可能會帶來重大風(fēng)險，例如增加對感染和惡性腫瘤的易感性。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征在于針對細胞核和細胞質(zhì)抗原的自身抗體。這種疾病會導(dǎo)致多個系統(tǒng)發(fā)炎，并具有多種臨床癥狀，病程不可預(yù)測，包括發(fā)作和改善。目前，SLE的主要治療方法包括使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑。然而，只有少數(shù)患者能獲得長期緩解。重要的是，免疫抑制療法往往無法預(yù)防一半以上患者的疾病復(fù)發(fā)，高劑量治療甚至?xí)黾訃乐馗腥竞退劳龅娘L(fēng)險。鑒于與SLE相關(guān)的未滿足醫(yī)療需求，包括疾病控制不充分、健康相關(guān)生活質(zhì)量下降、合并癥、大多數(shù)療法的毒性和生存率下降，迫切需要新的治療藥物來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。
系統(tǒng)性硬化癥是一種風(fēng)濕性疾病，身體的免疫系統(tǒng)會無意中損傷小血管，導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟廣泛纖維化。這種情況會導(dǎo)致各種臨床癥狀，從雷諾現(xiàn)象和疲勞等小問題到更嚴重的并發(fā)癥，包括肺動脈高壓和肺纖維化。導(dǎo)致SSc患者預(yù)后不良的一個重要因素是膠原蛋白在皮膚和各種器官（包括肺、心臟和腎臟）中的異常積累。不幸的是，以過度膠原蛋白沉積為特征的纖維化通常是不可逆的。目前，缺乏既安全又有效地控制受影響器官纖維化的SSc可用治療方案。系統(tǒng)性風(fēng)濕病具有復(fù)雜的病理生理學(xué)和多樣的癥狀。因此，對于預(yù)后不良的病例，常規(guī)治療可能無效，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的殘疾和器官損傷。
最近研究的基于間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風(fēng)濕病。MSCs 很容易在體外分離和培養(yǎng)，它們的免疫特權(quán)允許將同種異體細胞轉(zhuǎn)移給患者。
間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性
MSC具有免疫調(diào)節(jié)功能，可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。MSCs對T細胞的影響已得到廣泛研究，并且已發(fā)現(xiàn)它們可通過多種機制調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)。MSC抑制T細胞的增殖和活化，誘導(dǎo)抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg) 的產(chǎn)生，并促進幼稚T細胞分化為T輔助2 (Th2) 細胞，進一步抑制免疫反應(yīng)。
此外，MSC可以通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞（例如T細胞和樹突狀細胞）的功能來間接影響B(tài)細胞。MSC還通過減少促炎細胞因子和增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生、促進抗炎巨噬細胞和調(diào)節(jié)性樹突細胞的分化以及抑制巨噬細胞的吞噬活性來調(diào)節(jié)巨噬細胞和樹突細胞的功能。總之，MSCs調(diào)節(jié)各種免疫細胞的能力使其有望用于治療免疫相關(guān)疾病。它們在靶向免疫調(diào)節(jié)方面的潛力是一個令人興奮的研究領(lǐng)域，對各種疾病有許多潛在的應(yīng)用。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
間充質(zhì)干細胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療和作用方式
由于其免疫調(diào)節(jié)特性，MSC作為RA的潛在療法而受到關(guān)注。體外研究在理解MSCs免疫調(diào)節(jié)特性的潛在機制及其在RA治療中的應(yīng)用潛力方面發(fā)揮了重要作用。這些研究表明，MSCs可以抑制免疫細胞激活，這與RA的發(fā)病機制有關(guān)。一項關(guān)于MSCs對樹突狀細胞影響的研究表明，樹突狀細胞通過激活T細胞在RA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，表明 MSCs可以抑制樹突狀細胞的分化和成熟。此外，MSC可以降低樹突狀細胞激活T細胞的能力。在另一項研究中，產(chǎn)生與RA相關(guān)的自身抗體的B細胞的增殖和分化可以被MSCs抑制 。
最近的臨床前研究評估了MSCs在RA動物模型中的安全性和有效性，包括患有膠原性關(guān)節(jié)炎 (CIA) 的小鼠。在RA中，身體區(qū)分身體組織和異物的能力下降會激活攻擊關(guān)節(jié)的T細胞，從而導(dǎo)致長期炎癥。有人提出MSCs參與調(diào)節(jié)T細胞活性，包括抑制T細胞增殖和誘導(dǎo)Tregs激活。
最近間充質(zhì)干細胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用
根據(jù)最近的臨床試驗，干細胞療法可能對RA患者有效（表1）。一項 I/IIa期臨床試驗表明，IA自體BM-MSCs注射可以安全有效地減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，改善關(guān)節(jié)功能。作為全身輸注的治療，關(guān)于 IV同種異體UC-MSCs在活動性RA患者中的影響的臨床試驗的成功結(jié)果被報道。
| 出版年份 | 間充質(zhì)干細胞來源 | 患者 | 給藥途徑和劑量 | 結(jié)果 | 嚴重不良事件 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2013 | 同種異體UC | 136（MSC）對比 36（對照） | IV，單次或兩次，4 × 10 7 個細胞 | （僅限 MSCs 組） ↓：CRP、RF、DAS28、HAQ TNF-α、IL-6 ↑：Tregs | – | [?28?] |
| 2017年 | 同種異體AT | 46 (MSCs) 對比 7 (對照) | IV，三次，1或2或4×10 6 個細胞/kg | 只是 ACR20 反應(yīng)中臨床療效的趨勢 | 腔隙性腦梗死1例 | [?31?] |
| 2018 | 自體骨髓 | 15 (MSCs) 對比 15 (對照) | IA，單個， 4 × 10 7個細胞 | 改善的 WOMAC、VAS 但是，沒有顯著持續(xù)超過 12 個月。 | – | [?27?] |
| 2018 | 同種異體UC | 52（MSC）對比 53（對照） | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | （MSCs 應(yīng)答者） 初始 IFN-γ↑ -> IL-10↑、Treg/TH17↑ | – | [?32?] |
| 2019 | 同種異體UC | 64 (MSCs) | IV，單個， 4 × 10 7 個細胞 | （1年） ↓：ESR、CRP、RF、DAS28、HAQ （3年） ↓：ESR、CRP、RF、抗CCP、DAS28、HAQ | – | [?30?] |
| 2019 | 自體骨髓 | 9（間充質(zhì)干細胞） | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | ↓: DAS28, VAS ↑: Treg/TH17 | – | [?29?] |
| 2019 | 自體骨髓 | 13 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | ↓：VAS，CXCL8/12/13 但是，沒有持續(xù)超過 12 個月。 | – | [?33?] |
| 2020 | 同種異體UC | 32 (MSCs) 對比 31 (MSCs+IFN-γ) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | (MSCs+ IFN-γ > MSCs) ↓: ESR, CRP, RF ↑: Treg/TH17 | – | [?34?] |
| 2020 | 自體骨髓 | 13 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | ↑：FOXP3表達，TGF-β1，IL-10 | – | [?35?] |
| 2020 | 自體骨髓 | 13 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | ↓：CD19+ B 細胞，BAFF，APRIL | – | [?36?] |
| 2022年 | 自體AT | 15 (MSCs) | IV，單個， 2 × 10 8個細胞 | ↓：腫脹/壓痛關(guān)節(jié)計數(shù) | – | [?37?] |
同樣，Ghoryani等人發(fā)表了關(guān)于IV自體BM-MSCs對難治性RA患者影響的成功臨床試驗結(jié)果。結(jié)果表明，在對難治性RA患者進行間充質(zhì)干細胞的治療12個月后，Th17細胞數(shù)量、疾病活動評分28-紅細胞沉降率 (DAS28-ESR) 和視覺模擬量表 (VAS) 顯著減少。
另一項評估IV同種異體人UC-MSCs在活動性RA患者中的安全性和有效性的臨床試驗揭示了長期有益效果。結(jié)果表明，該療法安全且耐受性良好，在3年內(nèi)顯著改善了疾病活動度、關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量。本節(jié)中的臨床試驗表明，自體和同種異體MSC移植對難治性RA患者是安全有效的。然而，需要更多的研究來確定細胞劑量、給藥途徑和治療時間以獲得最佳療效和長期安全性。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
間充質(zhì)干細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療和作用方式
SLE的病因?qū)W尚不明確。然而，各種免疫細胞和細胞因子的失調(diào)參與其發(fā)病機制。在SLE中，漿細胞樣樹突狀細胞 (pDC) 刺激未成熟的B細胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細胞。當(dāng)B細胞過度激活并產(chǎn)生大量自身抗體時，會導(dǎo)致皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟等內(nèi)臟器官等多個器官發(fā)生炎癥。
根據(jù)幾項研究，MSC可以通過阻礙B細胞分化和增殖來控制SLE的活動。在狼瘡性腎炎小鼠模型中，人牙齦來源的MSCs通過體外和體內(nèi)的CD39-CD73通路抑制B細胞活性，從而改善蛋白尿和腎炎的組織病理學(xué)評分。此外，注射人BM-MSCs可抑制腎小球腎炎，降低自身抗體產(chǎn)生，減少蛋白尿，并提高NZM/W F1小鼠的存活率。這是通過抑制Tfh細胞發(fā)育實現(xiàn)的。
間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床應(yīng)用
已經(jīng)完成了間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的幾項臨床試驗（表2）。在SLE患者中使用自體MSC的第一項研究未觀察到臨床益處。
| 出版年份 | 間充質(zhì)干細胞來源 | 患者 | 給藥途徑和劑量 | 結(jié)果 | 嚴重不良事件 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2010 | 同種異體骨髓 | 15 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | ↓：SLEDAI 評分、蛋白尿、抗 dsDNA 2 名患者在 1 年時蛋白尿復(fù)發(fā) 。 | – | [?48?] |
| 2010 | 同種異體UC | 16 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | （8個月） SLEDAI評分和腎功能的改善 | – | [?49?] |
| 2013 | 同種異體 BM 或 UC | 87 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | （4 年） 緩解率：50% 復(fù)發(fā)率：23% | – | [?52?] |
| 2014 | 同種異體UC | 40 (MSCs) | IV，兩次， 1 × 10 6 個細胞/kg | （12個月） ↓：SLEDAI評分、BILAG指數(shù)、血清Cr、BUN、Anti-dsDNA ↑：血清白蛋白和C3 | – | [?53?] |
| 2014 | 同種異體 BM 或 UC | 81 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | （1 年時） 緩解率：60.5% 復(fù)發(fā)率：22.4% ↓：SLEDAI 評分，BILAG 指數(shù) | – | [?54?] |
| 2017年 | 同種異體UC | 9（間充質(zhì)干細胞） | IV，兩次， 1 × 10 6 個細胞/kg | （6 歲時） 長期良好的安全性。 | – | [?55?] |
| 2017年 | 同種異體UC | 12（間充質(zhì)干細胞）對比 6（安慰劑） | IV，兩次， 2 × 10 8個細胞 | 沒有積極作用。 | 1例肺炎 | [?56?] |
| 2018 | 同種異體骨髓 | 3（間充質(zhì)干細胞） | IV，單個， 1.5 × 10 6 個細胞/kg | ↓：SLEDAI 評分，蛋白尿 | – | [?50?] |
| 2022年 | 同種異體AT | 9（間充質(zhì)干細胞） | IV，單個， 2 × 10 6 個細胞/kg | （3 個月時） 完全反應(yīng)：33.3% 部分反應(yīng)：44.4% （6 個月時） ↓：SLEDAI 分數(shù)（12 個月時略有增加） | – | [?51?] |
| 2022年 | 同種異體骨髓 | 6 (MSCs) | IV, 兩次, 2~3 × 10 6 個細胞/kg | 最大耐受劑量： 3 × 10 6 個細胞/kg | – | [?57?] |
| 2022年 | 同種異體UC | 6 (MSCs) | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | （1 年） SRI-4：83.3% ↓：CD27IgD 雙陰性 B 細胞，抗 dsDNA ↑：GARP-TGFβ | – | [?58?] |
然而，在另一項研究中，15名活動性和難治性SLE患者接受異基因 MSC移植治療，所有患者均獲得疾病緩解。一年內(nèi)，觀察到SLE疾病活動評分（SLEDAI評分）、抗dsDNA水平和24小時蛋白尿水平顯著下降。
兩項臨床研究評估了在難治性SLE患者中靜脈注射同種異體 BM-MSC和UC-MSC的結(jié)果。他們證明，同種異體MSCs顯著改善了嚴重狼瘡患者的疾病緩解和腎功能，并減少了自身抗體，并且對常規(guī)治療的反應(yīng)有限。
2022年發(fā)表的一項研究報告了一項I期臨床試驗的結(jié)果，該試驗調(diào)查了使用單劑量同種異體AT-MSCs輸注治療難治性狼瘡性腎炎的安全性和可行性。該研究觀察到該治療是安全且耐受性良好的。然而，蛋白尿和SLE的最顯著有益效果分別出現(xiàn)在一個月和六個月后。因此，單次 AD-MSC劑量可能不足以使難治性LN長期緩解。
大多數(shù)臨床研究表明，MSC治療SLE是有效的，但取得了不同程度的成功。這些MSC療法有效性的可變性可能歸因于諸如使用的MSC的數(shù)量和種類、治療前患者的健康狀況以及同時使用其他免疫抑制劑等因素。大多數(shù)SLE臨床試驗涉及單次MSC劑量，結(jié)果不一致。因此，需要更大規(guī)模的研究來確定產(chǎn)生有利結(jié)果的最佳劑量。
系統(tǒng)性硬化癥
間充質(zhì)干細胞在系統(tǒng)性硬化癥中SSc中的治療和作用方式
研究表明，遺傳易感性和環(huán)境因素的結(jié)合可導(dǎo)致SSc發(fā)作，損害內(nèi)皮細胞，損傷小血管，激活免疫系統(tǒng)，并引起組織纖維化。活化的B細胞和T細胞釋放的細胞因子導(dǎo)致內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞。當(dāng)肌成纖維細胞產(chǎn)生過多的膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白時，就會發(fā)生纖維化。考慮到MSC的血管生成特性和免疫調(diào)節(jié)作用，MSC可能是治療SSc的有前途的候選者。
間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床應(yīng)用
研究人員最近研究了MSC在治療SSc患者中的應(yīng)用（表3）。一項開放的Ⅰ期臨床試驗報告了自體血管基質(zhì)成分 (SVF) 注射液在SSc患者手中的安全性和潛在療效。六個月后，觀察到手部癥狀顯著改善，包括疼痛、水腫和雷諾現(xiàn)象。
| 出版年份 | 間充質(zhì)干細胞來源 | 樣本量和目標 | 給藥途徑 | 結(jié)果 | 嚴重不良事件 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2011年 | 同種異體骨髓 | 5、擴散型SSc | IV，單個， 1 × 10 6 個細胞/kg | MRSS略有改善。 | – | [?75?] |
| 2017年 | SVF | 12, SSc, 手部功能障礙 | SC | 改善手痛、手指水腫、雷諾現(xiàn)象 | – | [?70?] |
| 2017年 | 含 PRP 的自體 AT | 7, SSc, 口面部纖維化 | SC | 改善口周纖維化。 | – | [?76?] |
| 2017年 | 同種異體UC | 14、彌散型 SSc（3 個帶 ILD） | IV，單個，1 × 10 6 個細胞/kg（結(jié)合血漿置換） | 改進 MRSS 和 ILD。 ↓：抗Scl70抗體、TGF-β、VEGF | – | [?74?] |
| 2019 | 自體AT | 62, SSc, 口面部纖維化 | SC | 改善口周纖維化。 | 傷口感染1例 | [?77?] |
| 2019 | 自體AT | 38 例 SSc，指端潰瘍 （25 例治療組 vs. 13 例安慰劑組） | SC | 所有治療組的缺血性指端潰瘍均有改善。 ↓：疼痛 ↑：手指毛細血管。 | – | [?78?] |
| 2020 | SVF | 18, SSc, 手部功能障礙 | SC，單個， 3.61 × 10 6 個細胞（平均） | 改善皮膚纖維化、手水腫、活動性潰瘍。 | – | [?79?] |
| 2022年 | SVF | 40 SSc，手部功能障礙 （20 治療 vs. 20 安慰劑） | SC | 兩組之間沒有區(qū)別。 | – | [?71?] |
| 2022年 | 自體AT | 88 名 SSc，手部功能障礙 （48 名治療組與 40 名安慰劑組） | SC | 兩組之間沒有區(qū)別。 | 治療組吸入性肺炎1例 | [?80?] |
一項長期隨訪22-30個月的研究證實了相同的結(jié)果。因此，皮下注射SVF被確定為一種潛在有效的SSc療法。然而，在最近的一項雙盲、多中心II期試驗中，AD-SVF注射組 (n=20) 和安慰劑組 (n=20) 之間的手部功能沒有顯著差異。因此，應(yīng)該對具有同質(zhì) SSc 表型的更大人群進行研究，以準確評估AD-SVF注射的優(yōu)勢。
在對接受IVBM-MSC輸注治療進行性彌漫性SSc的患者進行的第一項研究中，疼痛性潰瘍的數(shù)量減少了。發(fā)表了一項關(guān)于20名SSc患者靜脈輸注BM-MSC的研究。結(jié)果表明其安全性，20名患者中有15名的皮膚增厚得到改善。
一項臨床試驗調(diào)查了血漿置換和基于異基因MSC的聯(lián)合療法對SSc的潛在益處。結(jié)果顯示，在治療后6個月，皮膚厚度、肺功能和生活質(zhì)量顯著改善，這種改善可持續(xù)長達18個月。此外，該療法耐受性良好，未報告嚴重不良事件。
I期和II期研究調(diào)查了MSCs在局部和系統(tǒng)上的使用，并報告了它們在穩(wěn)定或改善SSc方面的一般安全性和潛在有效性。全身性MSC給藥可能適用于彌漫性皮膚增厚和內(nèi)臟器官纖維化，例如間質(zhì)性肺病。另一方面，基于局部MSC的療法已被用于治療手指潰瘍和皮膚纖維化，特別是口周，改善血管形成和彈性。這些方法可以作為難治性疾病標準藥物治療的輔助治療。然而，需要進一步的研究來評估MSC植入或輸注對SSc患者的長期影響和持久性。
結(jié)論
基于間充質(zhì)干細胞的療法有可能治療系統(tǒng)性風(fēng)濕病。然而，有幾個挑戰(zhàn)需要解決。主要的障礙包括異質(zhì)性、免疫原性、穩(wěn)定性和遷移的功能。盡管有這些挑戰(zhàn)，人們正在探索新的方法，如使用轉(zhuǎn)基因細胞和EVs，以克服局限性并提高這些治療的療效。正在進行的研究繼續(xù)探索間充質(zhì)干細胞療法對系統(tǒng)性風(fēng)濕病的療效。
目前正在進行臨床試驗，以進一步評估間充質(zhì)干細胞療法對系統(tǒng)性風(fēng)濕病的安全性和有效性。然而，仍有必要進行更多的研究，以確定其全部潛力并確保其安全性。
為了確保間充質(zhì)干細胞療法的安全性，通常要進行一系列的測試。這些測試程序包括篩查捐贈者的傳染病和基因異常，評估干細胞的質(zhì)量和活力，并驗證其身份。在治療之前，患者可能會接受一系列的體檢和評估，以確定他們是否適合接受治療。
此外，在治療期間和治療后密切監(jiān)測病人，及時發(fā)現(xiàn)任何潛在的不良反應(yīng)，確保病人的安全是非常重要的。因此，基于間充質(zhì)干細胞的療法可能是管理系統(tǒng)性風(fēng)濕病的希望，為患者提供更安全和更有效的傳統(tǒng)治療方法的替代方案（圖1）。
總之，考慮到人們對間充質(zhì)干細胞療效的了解越來越多，以及解決現(xiàn)有局限性的新技術(shù)的發(fā)展，基于間充質(zhì)干細胞的治療作為難治性系統(tǒng)性風(fēng)濕病的潛在解決方案，具有重大前景。
參考資料：Lee B-W, Kwok S-K. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Based Therapies in Systemic Rheumatic Disease: From Challenges to New Approaches for Overcoming Restrictions. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(12):10161. https://doi.org/10.3390/ijms241210161
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