簡介：盡管經(jīng)過15年的人體研究以及超過2400名兒童在臨床研究中接受治療，但全球任何司法管轄區(qū)仍然沒有批準(zhǔn)用于腦癱 (CP) 的細胞療法[1]，盡管如此，干細胞治療腦癱的臨床試驗一直在繼續(xù)進行。兒科研究充滿了固有的倫理復(fù)雜性和小樣本量。此外，干細胞領(lǐng)域還面臨成本、制造可擴展性和不成熟的監(jiān)管審批途徑等額外障礙，所有這些都進一步阻礙了進展。本文將批判性地評估干細胞治療腦癱是炒作還是真的有希望？

腦性癱瘓是兒童期最常見的身體殘疾，在高收入國家其發(fā)病率下降為 1.6/1000 (95%CI 1.5–1.7)，但在高收入國家疾病負擔(dān)較高，為 3.4/1000 (95%CI 3.0–3.9)。低收入和中等收入國家[2]。盡管已有180多種不同的干預(yù)措施，并且在預(yù)防領(lǐng)域取得了巨大進展，發(fā)病率降低了30%，但CP仍無法治愈[3]。

腦癱有多種病因，包括遺傳原因。因此，針對腦癱患者的細胞療法并非一刀切。關(guān)于不同細胞類型、劑量、治療時間和給藥途徑的知識不斷積累，這些知識可能對不同的亞群有幫助。

什么是腦癱細胞療法？

在基本層面上，干細胞是自我更新和分化的細胞，即專門化[4]。其更特殊的形式（例如組織干細胞）被稱為成體干細胞。有許多細胞類型正在研究用于CP，主要使用成體干細胞。在這里，我們將重點關(guān)注四種最著名的CP細胞類型：

 (1) 臍帶血 (UCB)，一種從臍帶提取的混合細胞群（包括間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC)）出生后，可以將其冷凍并儲存在血庫中以供以后輸注。UCB可以是自體（孩子自己的臍帶）或同種異體（兄弟姐妹或無關(guān)的捐贈者）。自體、同系和無關(guān)供體細胞均已被輸注用于治療CP。由于沒有產(chǎn)前CP測試來觸發(fā)自體臍帶儲存，因此無關(guān)的供體臍帶具有最高的臨床便利性。

UCB的主要缺點是臍帶的劑量有限，并且不同臍帶的劑量各不相同。如果血液儲存在多個袋子中，則嬰兒可以通過一根臍帶進行兩次輸注，因為重新冷凍會破壞細胞活力。然而，對體重較大的兒童進行長期重復(fù)給藥會導(dǎo)致輸注多個供體臍帶單位的復(fù)雜性，對此安全性知之甚少；

(2) MSC是一種基質(zhì)細胞類型，來源于多種來源，包括脂肪和臍帶組織。這些細胞可以大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，并“現(xiàn)成”儲存，以便在急性適應(yīng)癥中快速輸注。間充質(zhì)干細胞具有“免疫特權(quán)”，這意味著供體細胞可以在無需匹配或免疫抑制的情況下給予患者，從而產(chǎn)生高度的臨床便利性；

(3) HSC包括動員的外周血細胞[5]。骨髓細胞是在過度刺激后從匹配的供體或患者自己的骨髓中采集的。在CP中，孩子自己的骨髓被重新注入，這可以防止排斥反應(yīng)，但采集過程很痛苦，會給孩子帶來嚴重的缺陷。嬰兒的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，因此早期采集骨髓然后再輸注的情況并不常見，而且往往發(fā)生在兒童后期；

（4）神經(jīng)干細胞 (NSC) 通常源自胚胎干細胞或胎兒腦組織，可產(chǎn)生大腦中發(fā)現(xiàn)的所有細胞類型，包括星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。

它如何工作的？

干細胞具有三種基本作用機制：抗炎、替換受損細胞以及促進內(nèi)源性細胞修復(fù)和補充的營養(yǎng)作用[6]。不同的細胞類型具有不同的特性，有些細胞具有不止一種作用，所有作用機制都被認為對CP有幫助。

雖然目前CP的定義指出腦損傷是靜態(tài)的，但我們發(fā)現(xiàn)患有CP的兒童會經(jīng)歷長達數(shù)年的長期炎癥，這表明治療目標(biāo)尚未得到充分認識和范式轉(zhuǎn)變[7]。UCB、MSC和HSC均具有抗炎特性并產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。在慢性腦損傷階段，這些細胞產(chǎn)生的治療效果很小，但臨床前研究表明，如果盡早應(yīng)用，這些效果可能會更大。只有神經(jīng)干細胞才能嚴格替代受損的腦細胞。因此，神經(jīng)干細胞為大腦修復(fù)和治愈的可能性提供了最大的科學(xué)合理性。

效果如何？

安全性：有大量證據(jù)表明，全身施用的成體細胞，尤其是自體來源的成體細胞，可安全用于人類，包括患有腦癱的兒童[4]。各種系統(tǒng)評價已證明多種細胞類型對于CP是安全的。

最近，我們證明同種異體UCB具有良好的安全性，無需免疫抑制，為患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的成人和兒童的重復(fù)劑量治療鋪平了道路[8]。對于NSC來說，強制性的神經(jīng)外科輸送途徑和免疫抑制的要求提出了額外的安全考慮。然而，從少數(shù)參與者看來，接受治療的NSC似乎是安全的。需要更多的研究。

功效：薈萃分析表明，在CP金標(biāo)準(zhǔn)粗大運動功能測量 (GMFM) 上，與單獨康復(fù)相比，細胞療法與康復(fù)相結(jié)合可在粗大運動技能方面帶來更大的收益 (SMD1.27; 95% CI 0.22, 2.33)[9]。

UCB擁有最大的CP證據(jù)基礎(chǔ)，擁有超過22項治療700多名兒童的試驗，其中包括許多高質(zhì)量的II期試驗。缺少的是滿足批準(zhǔn)治療的監(jiān)管閾值的III期臨床試驗。當(dāng)在證據(jù)警報交通燈系統(tǒng)上進行編碼時，UCB是一種“綠燈”干預(yù)措施，這意味著它有效，并且在利弊之間取得了良好的平衡[3]。越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞（1000+處理）和造血干細胞（400+處理）也具有功效[1]。這些被編碼為“黃光”“可能會做到”的療法，因為更多的研究將增加我們對效果估計的信心[3]。

涉及哪些方面？

對于血癌和多發(fā)性硬化癥等致命疾病最有效的干細胞療法涉及在細胞移植之前消除患者的免疫系統(tǒng)。消融可以減輕移植排斥并優(yōu)化細胞植入條件，從而能夠重置免疫系統(tǒng)，類似于操作系統(tǒng)的強制重啟。

治療血癌和多發(fā)性硬化癥等致命疾病最有效的干細胞療法,是在細胞移植前消融患者的免疫系統(tǒng)。消融可減輕移植排斥反應(yīng),優(yōu)化細胞移植條件,使免疫系統(tǒng)重置，類似于操作系統(tǒng)的強制重啟。與此形成鮮明對比的是，CP患兒具有健康的免疫系統(tǒng)，因此大多數(shù)細胞療法是靜脈輸注，而不是移植。不尋求移植。而是假定在患兒的免疫系統(tǒng)完全清除輸注的細胞時，會產(chǎn)生短暫的治療效果。這就是為什么UCB、間充質(zhì)干細胞和造血干細胞療法可能需要重復(fù)劑量。

相比之下，NSCs以細胞替代為目標(biāo)，可進行細胞吞噬，因此是一種單劑量治療移植。NSCs必須在神經(jīng)外科手術(shù)中給藥，直接在腦損傷部位附近的健康組織中給藥，因為NSCs不能在腦結(jié)構(gòu)外遷移，也不能穿過血腦屏障。這增加了額外的復(fù)雜性和成本，因此NSCs用于CP的研究較少。

都有哪些國家在進行干細胞治療腦癱的臨床試驗

數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，多個國家已經(jīng)報道了至少20項針對有發(fā)生腦癱風(fēng)險患兒或腦損傷患兒的細胞治療的臨床試驗，還統(tǒng)計到9項隨機研究正在進行中，一項在美國進行，三項在韓國進行，五項在中國進行。

在哪里完成的？

腦性癱瘓的細胞療法目前是在醫(yī)院進行的程序，通常由血液學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，他們在細胞移植和不良事件的臨床管理方面擁有專業(yè)知識，并且精通符合國際監(jiān)管程序的細胞釋放質(zhì)量控制。細胞輸注也可以在適當(dāng)?shù)拈T診環(huán)境中進行。

它是給誰用的？

迄今為止的研究主要包括腦癱兒童的所有亞型和年齡[10,11]。這既是證據(jù)基礎(chǔ)的優(yōu)點也是缺點。一方面，細胞似乎對所有類型的腦癱都是安全的，但目前還不可能區(qū)分最佳反應(yīng)者和無反應(yīng)者。

時機是另一個關(guān)鍵問題。短效瞬時細胞（例如間充質(zhì)干細胞）可能在腦損傷的急性期具有更高的功效，而移植替代細胞（例如神經(jīng)干細胞）即使在成年期也可能發(fā)揮作用。最近的一項臨床試驗對CP兒童中的MSC與UCB進行了頭對頭比較，發(fā)現(xiàn)UCB產(chǎn)生了更好的結(jié)果[12]。結(jié)果表明，UCB可能對腦損傷的急性期和慢性期的長期炎癥都有幫助。

因此，UCB可能對所有年齡段的所有亞型CP都有幫助。而MSC在急性損傷階段可能更有效，因此正在探索許多CP因果途徑，包括新生兒中風(fēng)和急性缺氧缺血性腦病。

需要多少劑量？

關(guān)于成體細胞的大量人類安全數(shù)據(jù)表明，人類可以耐受數(shù)百萬個細胞的輸注[4]。從邏輯上講，CP領(lǐng)域開始了低劑量的細胞治療。隨后，根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)計算出UCB和MSC產(chǎn)生治療效果所需的閾劑量。鑒于細胞的作用機制和全身吸收不同，這些劑量在細胞類型之間不可互換。未來的臨床試驗可能會以已知的閾劑量開始治療，并逐步升級以探索劑量反應(yīng)效應(yīng)。

專家意見

細胞療法對改善CP患兒的運動技能是安全的，并顯示出良好的療效。許多高質(zhì)量的臨床試驗已經(jīng)完成，但證據(jù)基礎(chǔ)的不足之處包括：患者選擇不均，造成置信區(qū)間過寬；納入的年齡范圍過寬，混淆了最佳給藥時機的數(shù)據(jù)；劑量參數(shù)不同；以及未控制的并發(fā)康復(fù)混雜效應(yīng)。此外，CP患兒有多種并發(fā)癥，其家庭希望獲得運動領(lǐng)域以外的收益。鑒于細胞的抗炎作用，細胞可能會帶來更廣泛的益處，這一點是可信的，但尚未使用正確的工具對其進行嚴格測量[13]。臨床試驗進展緩慢,讓不受監(jiān)管的干細胞旅游蓬勃發(fā)展。原因包括：

• (1)細胞和制造成本往往超過最大允許撥款預(yù)算；
• (2)不適當(dāng)?shù)貙⒁浦舶踩珔f(xié)議一概應(yīng)用于輸血,導(dǎo)致風(fēng)險規(guī)避；
• (3)不同司法管轄區(qū)的監(jiān)管程序不一致,風(fēng)險偏好不同,阻礙了多中心全球合作；
• (4)人員配備不足，臨床醫(yī)生、研究人員和評審人員在細胞療法、現(xiàn)場儲存和細胞釋放以及推動該領(lǐng)域發(fā)展所需的催化劑方面經(jīng)驗有限；
• (5)由于患者每次治療需要數(shù)百萬個細胞，因此可復(fù)制性和可擴展性的強大生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施有限。盡管存在這些挑戰(zhàn)，該領(lǐng)域仍有希望。

我們的最終目標(biāo)是找到一種細胞療法，部分或完全緩解CP癥狀和潛在的腦損傷。在未來幾年里，我們可以期待UCB的III期臨床試驗達到批準(zhǔn)治療所需的監(jiān)管門檻；進行個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析以區(qū)分最佳反應(yīng)者和非反應(yīng)者；以及在新生兒中進行I期和II期安全性和有效性臨床試驗。

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