摘要：干細(xì)胞具有自我更新與多向分化的生物學(xué)特性。近年來(lái)，干細(xì)胞研究發(fā)展迅速，在組織器官修復(fù)與再生、解決重大難治性疾病等方面帶來(lái)了新的希望，引起人們的廣泛關(guān)注。我國(guó)干細(xì)胞研究也如火如荼，中國(guó)在這個(gè)領(lǐng)域已然進(jìn)入到世界前列。

干細(xì)胞被定義為具有自我更新、增殖和分化能力的細(xì)胞群，通常分為2類：在發(fā)育的囊胚中發(fā)現(xiàn)的胚胎干細(xì)胞(Escs)和在成熟組織中發(fā)現(xiàn)的成體干細(xì)胞(Ascs)[1]。ESCs是多能的，可以產(chǎn)生外胚層、內(nèi)胚層和中胚層的細(xì)胞；ASCs包括造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM—MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞、肝干細(xì)胞等[2]。目前，干細(xì)胞臨床研究主要用于難治性疾病[3]。然而，干細(xì)胞的功能及其分化潛能、安全性和有效性尚不明確，存在較大風(fēng)險(xiǎn)，可能引發(fā)倫理危機(jī)[4]。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹目前開展最多的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的進(jìn)展，并對(duì)可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展前景進(jìn)行展望，以期對(duì)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用規(guī)范有序地開展提供有益借鑒。

干細(xì)胞臨床研究發(fā)展現(xiàn)狀

國(guó)際干細(xì)胞臨床研究現(xiàn)狀截至2022—03—17，以“stem cell”作為關(guān)鍵詞在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(www.clinicalTrials.gov)網(wǎng)站檢索到8988項(xiàng)登記注冊(cè)的干細(xì)胞臨床研究，其中觀察性研究1216項(xiàng)，干預(yù)性研究7731項(xiàng)，此外還有患者登記研究及同情用藥研究。干預(yù)性研究中以“intevention／treatment”(干預(yù)性／治療)欄搜索，檢索到6369項(xiàng)登記注冊(cè)的干細(xì)胞臨床研究，其中近2491項(xiàng)研究已完成。按國(guó)家和地區(qū)統(tǒng)計(jì)，全球干細(xì)胞臨床研究排名前3的國(guó)家或地區(qū)分別為美國(guó)(2952項(xiàng))、歐洲(1279項(xiàng))和中國(guó)(661項(xiàng))。

從疾病治療領(lǐng)域來(lái)看，腫瘤類疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病是目前臨床研究數(shù)量較多的疾病領(lǐng)域，此外還有創(chuàng)傷、免疫系統(tǒng)疾病、新型冠狀病毒肺炎(c0VID一19)等。在干細(xì)胞治療的細(xì)胞種類選擇上，大部分為造血干細(xì)胞和MSC臨床研究。全球干細(xì)胞臨床研究進(jìn)展情況顯示，目前20.4％干細(xì)胞臨床研究處于I期或早期階段，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究占18.8％，Ⅱ期探索性臨床研究比例為32.9％，確證性Ⅲ期臨床研究?jī)H占8.3％。

在全球獲批上市的干細(xì)胞藥物中，90％以上是MSC治療產(chǎn)品。目前，獲批上市的干細(xì)胞藥物有18個(gè)，涉及美國(guó)(6個(gè))、韓國(guó)(4個(gè))、日本(3個(gè))、印度(2個(gè))、澳大利亞(2個(gè))、歐盟(1個(gè))，適應(yīng)癥包括骨修復(fù)、移植物抗宿主病、心肌梗死、急慢性傷口、膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、復(fù)雜性克羅恩病并發(fā)肛瘺、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、血栓閉塞性動(dòng)脈炎、脊髓損傷及阿爾茨海默病等。

全球獲批的干細(xì)胞產(chǎn)品有哪些,產(chǎn)品定價(jià)怎么樣？

中國(guó)干細(xì)胞臨床研究現(xiàn)狀

截至2022—03—17，以“干細(xì)胞”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站(http://www.chictr.org.cn/)檢索到607項(xiàng)已注冊(cè)的研究。其中358項(xiàng)研究涉及干細(xì)胞治療，包括觀察性研究142項(xiàng)，干預(yù)性研究216項(xiàng)。干預(yù)性研究中，其中干細(xì)胞移植類臨床研究63項(xiàng)，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體或復(fù)合生長(zhǎng)因子等相關(guān)的臨床研究13項(xiàng)，干細(xì)胞藥物研究或干細(xì)胞聯(lián)合其他治療的臨床研究140項(xiàng)。在干細(xì)胞治療的細(xì)胞種類選擇上，干細(xì)胞移植研究中選擇造血干細(xì)胞的臨床研究數(shù)量最多，占干細(xì)胞移植研究項(xiàng)目的49.2％(31/63)；Msc臨床研究在全部項(xiàng)目中數(shù)量最多，共125項(xiàng)。從疾病治療領(lǐng)域來(lái)看，血液和淋巴系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、內(nèi)分泌類疾病、腫瘤類疾病是目前臨床研究數(shù)量較多的疾病領(lǐng)域。

在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記的干預(yù)性臨床研究進(jìn)展情況顯示，目前31.9％(69/216)干細(xì)胞臨床研究處于探索性研究/預(yù)試驗(yàn)，20.4％(44/216)干細(xì)胞臨床研究屬于治療新技術(shù)臨床研究，25.0％(54/216)干細(xì)胞臨床研究處于早期階段，僅有12.0％(26/216)干細(xì)胞研究進(jìn)入Ⅱ期及之后階段。

我國(guó)雖尚無(wú)本土上市的干細(xì)胞治療藥物，但國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)(http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html)網(wǎng)站顯示，截至2022—03—17，共有12項(xiàng)干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得許可，如表1所示。藥物的干細(xì)胞來(lái)源均為Mscs，均處于臨床試驗(yàn)早期階段(I期和Ⅱ期)，表明干細(xì)胞新藥研發(fā)在國(guó)內(nèi)尚處于發(fā)展早期。

延伸閱讀：14款獲批臨床，24項(xiàng)新增受理，國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究主要領(lǐng)域介紹

隨著Mscs及其相關(guān)技術(shù)的日益成熟，臨床研究已經(jīng)在許多國(guó)家開展。在目前處于注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段的干細(xì)胞中，Msc治療產(chǎn)品占比最高。這與Mscs具有分化潛力大、增殖能力強(qiáng)、免疫原性低、取材方便、無(wú)道德倫理問(wèn)題的限制、易于工業(yè)化制備等特征有關(guān)，極有可能成為最具臨床應(yīng)用前景的多能干細(xì)胞[5]。

干細(xì)胞與心肌損傷

一項(xiàng)在53名急性心肌梗死后的患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的劑量遞增臨床研究中，與基線期相比，接受BM—MSCs治療的患者在輸注6個(gè)月后，1秒用力呼氣容積(FEVl)占預(yù)計(jì)值的比例顯著提高16％(P<0.05)，左心室射血分?jǐn)?shù)增加(6.7±2.2)％(P<0.05)，且與安慰劑組相比均有明顯改善[6]。

BARToLuccI等研究中[7]，在最佳藥物治療下，心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的患者隨機(jī)靜脈注射同種異體臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(uC—Mscs)或安慰劑。結(jié)果顯示，UC—MSCs治療組在輸注后12個(gè)月紐約心功能分級(jí)比基線期明顯改善(-0.62±0.46)分(P<0.05)，且與安慰劑組相比，UC—MSCs組左心射血分?jǐn)?shù)提高顯著[增加(7.07±6.22)％]，安慰劑組左心射血分?jǐn)?shù)增加(1.85±5.60)％(P<0.05)。

干細(xì)胞與骨關(guān)節(jié)炎及軟骨修復(fù)

一項(xiàng)I/Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者在接受UC—MSCs治療后12個(gè)月疼痛明顯減輕，疼痛評(píng)分[(2.4±2.1)分]顯著低于透明質(zhì)酸治療組[評(píng)分為(22.1±9.8)分，(P<0.05)]。UC—MSCs組功能改善顯著，西安大略省和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分與基線相比降低89％，而安慰劑組僅降低50％(P<0.05)[8]。

0R0zc0等[9]開展了一項(xiàng)入組12例患者的I/Ⅱ期臨床研究，隨訪至關(guān)節(jié)內(nèi)Mscs注射后1年。結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞注射具有安全性，1年后患者病情好轉(zhuǎn)，膝關(guān)節(jié)奎森功能演算指數(shù)降至65％～78％。12例患者中有11例軟骨質(zhì)量改善，磁共振結(jié)果提示不良軟骨指數(shù)(PcI)均值從19.5顯著下降到14.3。2年后的隨訪結(jié)果表明軟骨質(zhì)量進(jìn)一步提高，PcI均值降至13.0。

干細(xì)胞與肺部疾病

一項(xiàng)在嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者中開展的I期臨床研究表明，單向支氣管內(nèi)瓣膜置人術(shù)和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合治療可降低治療后第30和90天c反應(yīng)蛋白水平。與基線期相比，Mscs治療后第90天，患者BODE指數(shù)(BODEindex)中位數(shù)從8(6，9)降至3(1，6)，改良版醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(mMRC)呼吸困難評(píng)分從4(3，4)降至1(1，2)“。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)高風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒接受uc—Mscs移植后，BPD嚴(yán)重程度顯著低于對(duì)照組。

干細(xì)胞與肝疾病

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了BM—MSCs移植在肝硬化患者中的療效，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，患者的肝功能出現(xiàn)部分改善[13]。另一項(xiàng)前瞻性、開放、隨機(jī)對(duì)照研究納入219例乙型肝炎病毒相關(guān)的失代償性肝硬化患者[14]。研究發(fā)現(xiàn)，接受UC—MSCs移植的患者在第13至75個(gè)月的生存率明顯高于對(duì)照組。在隨訪的48周期間，血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平表明，UC—MSCs治療顯著改善了肝功能。8名終末期肝病患者注射了3000萬(wàn)到5000萬(wàn)BM—MSCs，結(jié)果證實(shí)，BM—MSCs移植可以改善肝功能，輸注24周后患者終末期肝病模型(MELD)評(píng)分從(17.9±5.6)分下降到(10.7±6.3)分(P<0.05)[15]。

在另一項(xiàng)研究中，對(duì)11名乙醇性肝硬化的患者通過(guò)肝動(dòng)脈注射BM—Mscs治療。根據(jù)拉埃內(nèi)克纖維化評(píng)分系統(tǒng)(LFSS)，6例患者(占54.5％)在12周后觀察到組織學(xué)改善；10例患者(90.9％)肝功能顯著改善，治療12周后患者child—Pu曲評(píng)分從(7.1±0.9)分(治療前)提高到(5.4±0.7)分(P<0.05)[16]。

干細(xì)胞與胃腸道疾病

一項(xiàng)評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病并發(fā)肛瘺患者的長(zhǎng)期安全性和有效性的隨訪研究證實(shí)，25名局部使用Mscs治療的患者耐受性良好，治療后臨床緩解可持續(xù)104周[17]。

FORBES等[18]的研究中，克羅恩病患者每周靜脈滴注異基因Mscs，持續(xù)4周。第1次給藥42天后，15例患者中有8例獲得臨床緩解，7例患者有內(nèi)鏡下改善。另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，采用自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(AD—Mscs)治療克羅恩病伴復(fù)雜肛周瘺管患者，212名患者被隨機(jī)分為2組，MSCs治療組與安慰劑組。24周后，MSCs組50％的患者達(dá)到聯(lián)合緩解，顯著高于安慰劑組(34％，P<0.05)[19]。

干細(xì)胞與帕金森病

帕金森病在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，通過(guò)立體定向手術(shù)將BM—MSCs移植到7名帕金森病患者側(cè)腦室下區(qū)，對(duì)患者進(jìn)行10～36個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示，3名患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(uPDRs)分?jǐn)?shù)穩(wěn)步提高，在最后一次隨訪中患者活動(dòng)功能最差狀態(tài)(“關(guān)”期)平均得分為43.3分，比基線提高了22.9％，患者的面部表情、步態(tài)和凍結(jié)發(fā)作等癥狀有所改善。2名患者帕金森藥物的劑量顯著降低[20]。進(jìn)行性核上行麻痹是一種嚴(yán)重的、尚無(wú)其他治療方法的帕金森病，患者的運(yùn)動(dòng)功能會(huì)迅速惡化。CANESI等[21]將MSCs輸注到5名進(jìn)行性核上行麻痹患者的大腦動(dòng)脈中，在一年的隨訪中患者運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分至少6個(gè)月保持穩(wěn)定。

討論

美國(guó)的干細(xì)胞臨床研究和干細(xì)胞療法的應(yīng)用均納入美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管；英國(guó)的干細(xì)胞研究由人體組織管理局(HTA)進(jìn)行監(jiān)管，并形成了相對(duì)完整的倫理監(jiān)督體系；歐盟將干細(xì)胞產(chǎn)品納入先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品(ATMPs)管理，要求ATMPs在歐盟各國(guó)上市需遵循集中審批程序；日本將干細(xì)胞產(chǎn)品作為獨(dú)立于藥物和醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行單獨(dú)監(jiān)管，并實(shí)行雙軌管理，在原有藥品審批基礎(chǔ)上，允許條件性準(zhǔn)入某些經(jīng)過(guò)臨床研究安全有效的治療方法。

在我國(guó)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞臨床研究由中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局協(xié)同共管，遵循《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》[22]。和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》[23]。以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體，實(shí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案。如后續(xù)申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床研究，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)，但不能直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。然而，一種新治療方法的成熟需要幾十年的時(shí)間，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用目前還面臨諸多挑戰(zhàn)。

第一，干細(xì)胞的產(chǎn)生和使用仍存在很多倫理問(wèn)題。目前我國(guó)胚胎干細(xì)胞來(lái)源僅限于自愿終止妊娠的胚胎、嵌合體形成的胚胎、輔助生殖技術(shù)治療后的剩余胚胎、捐獻(xiàn)配子人工授精創(chuàng)造的胚胎以及體細(xì)胞生殖技術(shù)產(chǎn)生的胚胎[24]。可能面臨的倫理問(wèn)題，如對(duì)捐獻(xiàn)細(xì)胞進(jìn)行重編程的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)捐獻(xiàn)個(gè)體可能存在嚴(yán)重疾病時(shí)，是否應(yīng)告知捐獻(xiàn)者?或根據(jù)疾病是否可治療而確定告知與否?如該疾病可預(yù)防，是否告知捐獻(xiàn)者?另外，是否應(yīng)免費(fèi)捐贈(zèng)細(xì)胞?或是對(duì)特別有價(jià)值的細(xì)胞，給予捐贈(zèng)者一定補(bǔ)償?

第二，隱私保護(hù)是所有來(lái)源于人類的干細(xì)胞都需要考慮的問(wèn)題，除非是自體移植。當(dāng)使用胚胎或成體細(xì)胞(如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的衍生)來(lái)獲得細(xì)胞系，這些細(xì)胞系將由商業(yè)公司無(wú)限期培養(yǎng)，此類干細(xì)胞的使用需要獲得細(xì)胞供體的知情同意。知情同意書內(nèi)容須涵蓋衍生細(xì)胞系的匿名性、使用時(shí)間以及可應(yīng)用的范圍等問(wèn)題。還可能涉及非營(yíng)利性研究應(yīng)用與商業(yè)開發(fā)的問(wèn)題。當(dāng)大多數(shù)“知情同意”文件將細(xì)胞的所有權(quán)轉(zhuǎn)讓給后期開發(fā)的研究組織后，捐獻(xiàn)者仍應(yīng)有隨時(shí)撤回細(xì)胞特定用途知情同意的權(quán)利。另在捐贈(zèng)者去世后，后續(xù)權(quán)利保護(hù)是亟待解決的問(wèn)題。

第三，干細(xì)胞療法作為未經(jīng)證實(shí)的療法，該干預(yù)措施可能會(huì)威脅患者的權(quán)益，并損害公眾對(duì)醫(yī)學(xué)研究的信任是最大的挑戰(zhàn)。鑒于患者的特殊脆弱性，雖然各國(guó)政府制定了保護(hù)受試者免受風(fēng)險(xiǎn)的法律，但一些該研究的從業(yè)者并不能很好地理解和遵循。雖然大多數(shù)干細(xì)胞干預(yù)目前被證實(shí)無(wú)明顯不良反應(yīng)，但安全性問(wèn)題仍需要關(guān)注。

第四，干細(xì)胞基礎(chǔ)研究成果向臨床研究轉(zhuǎn)化的銜接性也亟待解決。臨床科學(xué)家在干細(xì)胞研究的早期階段開始參與，而且基礎(chǔ)科學(xué)家和臨床科學(xué)家之間的伙伴關(guān)系在臨床轉(zhuǎn)化的所有階段發(fā)揮作用才能將基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)快速有效地轉(zhuǎn)化為新型治療方法。此外，鑒于國(guó)外的干細(xì)胞管理經(jīng)驗(yàn)，該治療領(lǐng)域需要建立從法律、法規(guī)到行業(yè)指南的完善管理框架，分級(jí)分類管理，促進(jìn)干細(xì)胞研究的臨床轉(zhuǎn)化。干細(xì)胞相關(guān)管理辦法只有上升到法律層面，才可能提高執(zhí)行力度，減少干細(xì)胞濫用現(xiàn)象發(fā)生。但過(guò)于嚴(yán)格的審批環(huán)節(jié)，也可能限制干細(xì)胞治療藥物研究的快速推進(jìn)。

綜上所述，將干細(xì)胞生物學(xué)的基本發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有效和安全的臨床療法，需要克服眾多挑戰(zhàn)和技術(shù)壁壘。盡管如此，中國(guó)人口基數(shù)大，難治性疾病患者人數(shù)眾多，迫切需要新的、有效的治療方法，干細(xì)胞療法的未來(lái)前景不應(yīng)被低估，市場(chǎng)潛力巨大。

主要參考資料：吳明蘭,吳梅佳,翟優(yōu),等. 干細(xì)胞臨床研究的進(jìn)展與展望[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2023,39(10):1511-1515. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.10.030.

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