近日，日本大阪淀川基督教醫(yī)院兒科的研究人員在《Europe PMC》歐洲醫(yī)學(xué)期刊雜志發(fā)表了一項(xiàng)細(xì)胞療法治療自閉癥譜系障礙的綜述，該綜述表明，通過回顧了10項(xiàng)針對ASD患者的細(xì)胞療法臨床研究。幾乎所有的研究都顯示了良好的療效，并且沒有明顯的不良反應(yīng)。同時發(fā)現(xiàn)遺傳因素、環(huán)境因素和激素/神經(jīng)遞質(zhì)異常是可能導(dǎo)致自閉癥譜系障礙 (ASD)的重要因素。另外還關(guān)注到ASD患者的葡萄糖代謝。在骨髓單核細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植中，觀察到了間隙連接介導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞和移植細(xì)胞之間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的重要性。由于這些發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞療法治療自閉癥的新模式可能會出現(xiàn)。

介紹：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，以社交溝通困難、行為重復(fù)和興趣受限為特征，發(fā)病年齡較早。根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版》（DSM-5），要達(dá)到自閉癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兒童必須在社交溝通和互動的三個領(lǐng)域中的每一個領(lǐng)域都存在持續(xù)性缺陷，并在四種受限的重復(fù)行為中至少有兩種存在持續(xù)性缺陷（表1）。在過去二十年中，全球ASD患病率不斷上升，普遍篩查率達(dá)到 91%；有資料顯示，ASD患病率為2.2%。

我們之前發(fā)表過有關(guān)自閉癥譜系障礙患者細(xì)胞療法的評論文章。在本文中，我們更準(zhǔn)確地關(guān)注ASD細(xì)胞治療的機(jī)制。圖1顯示當(dāng)前ASD的病理生理學(xué)和治療。自閉癥譜系障礙 (ASD) 的主要認(rèn)知和行為特征是溝通、認(rèn)知、感知、運(yùn)動技能、執(zhí)行功能、心理理論和情緒控制受損。遺傳因素、環(huán)境因素和激素/神經(jīng)遞質(zhì)異?？赡軐?dǎo)致自閉癥譜系障礙 (ASD)。基于神經(jīng)生理學(xué)觀點(diǎn)的各種行為療法被認(rèn)為是治療自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者的最重要策略。

ASD的主要認(rèn)知和行為特征是溝通、認(rèn)知、感知、運(yùn)動技能、執(zhí)行功能、心理理論和情緒控制受損，以及基于心理學(xué)觀點(diǎn)的各種行為療法被認(rèn)為是自閉癥譜系障礙患者管理的首要策略。

最近的研究集中在自閉癥譜系障礙中免疫病理學(xué)的作用，例如神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞損傷和葡萄糖代謝。干細(xì)胞療法的新治療策略包括針對ASD患者的UCB、UC-MSC、BM-MSC和BM-MNC。

許多針對激素和神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，如催產(chǎn)素、多巴胺、血清素、谷氨酸、GABA 和去甲腎上腺素，已被提議作為新療法的潛在候選藥物。然而，目前還沒有針對ASD的有效療法。最近的研究重點(diǎn)關(guān)注免疫病理學(xué)在ASD中的作用，例如神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激以及葡萄糖代謝。針對自閉癥譜系障礙患者的新治療策略包括“干細(xì)胞療法”（圖1）。本綜述重點(diǎn)關(guān)注最近提出的ASD病理生理學(xué)和各種細(xì)胞療法，涉及神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞和葡萄糖代謝。

病理生理學(xué)

“從神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞和葡萄糖代謝的角度來看”

母體脂多糖暴露后，TLR4信號通路的激活導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?，進(jìn)而參與過度的突觸修剪，降低后代的突觸可塑性，這可能是后代小鼠出現(xiàn)自閉癥樣行為的原因之一。然而，有報道稱，出生后早期過敏性氣道炎癥會誘導(dǎo)萎縮性小膠質(zhì)細(xì)胞，在短期和長期接觸過敏原時表現(xiàn)出突觸修剪缺陷，導(dǎo)致興奮性突觸后過剩和類似ASD的行為。研究進(jìn)一步表明，神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和氧化應(yīng)激與ASD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

Vargas等人描述了患者腦脊液（CSF）中促炎細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的非典型水平，進(jìn)一步的報告表明，過度的小膠質(zhì)細(xì)胞激活會導(dǎo)致異常的神經(jīng)連接。這些報告表明，負(fù)責(zé)突觸修剪的小膠質(zhì)細(xì)胞活化異常是導(dǎo)致ASD病變的部分原因。小膠質(zhì)細(xì)胞受損會影響神經(jīng)發(fā)育，從而可能導(dǎo)致ASD。

因此，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型、免疫調(diào)節(jié)或修復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能可能是治療伴有炎癥的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型治療策略。臍帶血中含有造血干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs），可改變大腦的連接性并調(diào)節(jié)炎癥。事實(shí)證明，輸注自體臍帶血細(xì)胞（UCBs）對腦癱（CP）、ASD和其他后天性腦損傷患者是安全的。Dawson等人報道了自體UCBs輸注在ASD患兒中的安全性和可行性，并發(fā)表了幾篇前景看好的研究成果。

最近，來自ASD患者的UC-間充質(zhì)干細(xì)胞（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）和骨髓單核細(xì)胞（BM-MNCs）也取得了良好的療效（表2）。使用胎兒干細(xì)胞治療ASD患者的效果良好，但在使用胎兒干細(xì)胞方面存在倫理難題。

臨床表現(xiàn)

幼兒期出現(xiàn)言語遲緩、模仿、缺乏目光接觸、睡眠障礙等臨床表現(xiàn)。團(tuán)體活動困難、多動、運(yùn)動障礙和學(xué)習(xí)遲緩?fù)ǔ３霈F(xiàn)在小學(xué)。癲癇、抽動障礙、注意力缺陷多動障礙和自殘行為可能與自閉癥譜系障礙有關(guān)。焦慮、強(qiáng)迫性驚厥行為和抑郁等臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在初中期間，尤其是當(dāng)孩子在家庭或?qū)W校遇到困難時，其中一些會持續(xù)一生。對社會交往的適應(yīng)水平和臨床表現(xiàn)是影響兒童和家庭生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

方法

本文中細(xì)胞療法的定義包括使用人類干細(xì)胞或人類細(xì)胞衍生的干細(xì)胞（例如UC-MNC、UC-MSC、BM-MNC、BM-MSC和胎兒干細(xì)胞）的細(xì)胞療法。我們在PubMed (MEDLINE) 上檢索了有關(guān)神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞或葡萄糖代謝的研究，其中包括英語術(shù)語“ASD”、“每3年”、“過去二十年”。我們對使用細(xì)胞療法治療ASD的臨床研究進(jìn)行了PubMed (MEDLINE) 英文檢索。此外，我們還對使用細(xì)胞療法的臨床前研究進(jìn)行了PubMed (MEDLINE) 搜索，其中包括英文術(shù)語“ASD”或“Autism”。

結(jié)果

圖2表明ASD與神經(jīng)炎癥、ASD與小膠質(zhì)細(xì)胞、ASD與葡萄糖代謝之間的關(guān)系在過去二十年中迅速增加。包括ASD和小膠質(zhì)細(xì)胞的研究總數(shù)超過150項(xiàng)，其中包括ASD和神經(jīng)炎癥的研究數(shù)量增加了200多項(xiàng)，包括ASD和葡萄糖代謝的研究總數(shù)超50項(xiàng)。根據(jù)這些結(jié)果，細(xì)胞專注于神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞和葡萄糖代謝的療法可能成為治療ASD的新策略。

自閉癥譜系障礙 (ASD) 與神經(jīng)炎癥、自閉癥譜系障礙 (ASD) 與小膠質(zhì)細(xì)胞、自閉癥譜系障礙 (ASD) 與葡萄糖代謝之間的關(guān)系在過去二十年中迅速增加。

在對最近各種自閉癥譜系障礙細(xì)胞療法的臨床前研究的回顧中（表2)、MSC (n=2)、MSC來源的外泌體、造血干細(xì)胞 (n=1)、胚胎干細(xì)胞 (n=1)、人脂肪干細(xì)胞 (n=1) 和人羊膜上皮細(xì)胞 (n=1) 進(jìn)行了研究?；谶@些結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療自閉癥譜系障礙的細(xì)胞療法的有希望的候選者。

相反，臍帶血和骨髓由于在過去幾十年中作為惡性白血病的治療方法而廣受歡迎，因此已被廣泛用作細(xì)胞療法的來源。盡管最近人們關(guān)注臍帶干細(xì)胞用于治療各種疾病，但由于倫理問題，胎兒干細(xì)胞并未得到廣泛應(yīng)用。

回顧過去二十年的自閉癥譜系障礙臨床試驗(yàn)（表3)、MSC (n=2)、UCB (n=3)、UC-MSC (n=2)、BM-MSC (n=1)、胎兒干細(xì)胞 (n=1) 和UCB+UC-MSC (n=1) 被使用。給藥次數(shù)為1次 (n=5)、2次 (n=2)、3次 ( n=2) 或四次 (n=1)。所施用的細(xì)胞數(shù)量存在差異（1×106至5×107細(xì)胞/千克）。

UCB、胎兒干細(xì)胞、UC-MSC、BM-MNC和BM-MSC分別使用靜脈內(nèi) (IV) 和鞘內(nèi) (IT) 途徑進(jìn)行。靜脈注射比IT注射更容易，其中UC-MSC和UCB分散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而不會被困在肺和血腦屏障中。除了針對慢性炎癥的免疫調(diào)節(jié)之外，UC-MSC對ASD的治療還考慮了UC-MSC的神經(jīng)營養(yǎng)作用。移植后觀察到一些嚴(yán)重的不良事件（表2）。需要進(jìn)行自體BM-MNC移植以避免排斥反應(yīng)，但BM-MNC手術(shù)具有侵入性并具有自身風(fēng)險，并且通過IT注射對ASD患者進(jìn)行BM-MNC治療也可能因IT接觸而帶來風(fēng)險。

此外，大多數(shù)報告表明UC-MSC具有相對安全的治療潛力，并且可以在最合適的關(guān)鍵時機(jī)移植同種異體MSC。幾乎所有研究都顯示出良好的結(jié)果，并且沒有明顯的不良事件。

ASD：自閉癥譜系障礙；BM-MNC：骨髓單個核細(xì)胞；CARS：兒童自閉癥評定量表；CB：臍帶血；CSF：腦脊液；腦電圖：腦電圖；ID：智力障礙；IT：鞘內(nèi)注射；IV：靜脈注射；MSC：間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；UC-MSC：臍帶來源的 MSC；UCB：臍帶血細(xì)胞；ATEC：自閉癥治療評估清單。SAE：嚴(yán)重不良事件。

細(xì)胞療法：基于新病理生理學(xué)原理的治療

針對自閉癥譜系障礙 (ASD) 的UCB

UCB可預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞損傷、慢性炎癥和氧化應(yīng)激，并增強(qiáng)神經(jīng)再生。人類CD34陽性細(xì)胞已被證明可分泌各種生長因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和多種血管生成因子，包括肝細(xì)胞生長因子（HGF）和胰島素樣生長因子-1。考慮到人類CD34+細(xì)胞對BDNF的產(chǎn)生有影響，并且這種神經(jīng)營養(yǎng)因子被廣泛描述為在ASD中發(fā)生改變，這種機(jī)制可能是UCB的潛在治療作用。免疫學(xué)和小膠質(zhì)細(xì)胞的變化與ASD的行為結(jié)果有關(guān)。

例如，研究人員建議恢復(fù)生理腸道微生物群的策略，例如補(bǔ)充益生菌和糞便微生物群移植，可能會改善自閉癥譜系障礙 (ASD) 的行為癥狀?？紤]到內(nèi)皮祖細(xì)胞的血管生成和血管修復(fù)能力，與血腦屏障完整性相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變，伴隨著ASD大腦中神經(jīng)炎癥的增加和可能受損的腸道屏障完整性。

2004年，我們報道內(nèi)皮祖細(xì)胞具有血管生成和血管修復(fù)能力，使其成為神經(jīng)血管修復(fù)的理想選擇。內(nèi)皮祖細(xì)胞通過豐富的血管環(huán)境增強(qiáng)隨后的神經(jīng)元再生，同時從CD34陽性細(xì)胞產(chǎn)生其他滋養(yǎng)神經(jīng)元介質(zhì)，例如VEGF、表皮生長因子2和胰島素樣生長因子1。除了旁分泌功能、血管生成和恢復(fù)免疫平衡之外，UCB還可以抑制慢性炎癥。敏等人報告稱，正如正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 研究中所觀察到的，同種異體UCB治療CP改善了葡萄糖代謝。

骨髓單核細(xì)胞與自閉癥譜系障礙

自體BM-MNC療法對自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者的葡萄糖代謝和各種認(rèn)知和行為癥狀也有改善，如目光接觸、注意力和集中力、多動、坐姿耐受性、社交互動、刻板行為、攻擊性、溝通、言語、命令遵循、 CP患者的自我刺激行為以及葡萄糖代謝和運(yùn)動功能的改善。

2020年，我們報道了細(xì)胞移植后不久，BM-MNCs通過間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用激活血管生成，并且通過間隙連接的細(xì)胞間相互作用是激活內(nèi)皮細(xì)胞血管生成和改善血管生成的重要途徑。葡萄糖攝取。移植的BM-MNC通過間隙連接將小分子轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞，然后激活缺氧誘導(dǎo)因子1α (Hif-1α) 并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的自噬?(圖3A）。此外，我們報道了BM-MNC移植后老年小鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生被激活。BM-MNC改善葡萄糖代謝和神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制可能對ASD個體具有治療潛力。

(A)造血干細(xì)胞移植對血管生成的治療機(jī)制。造血干細(xì)胞依賴無氧代謝，富含能量來源，包括葡萄糖（i）。相反，因缺血而受損的內(nèi)皮細(xì)胞能量來源貧乏(ii)。能量來源從移植的造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞是通過間隙連接的形成 (iii) 進(jìn)行的，間隙連接在受損的內(nèi)皮細(xì)胞處激活 Hif1α (iv)。(B)間充質(zhì)干細(xì)胞移植對免疫抑制的治療機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞依賴有氧代謝，能量來源并不豐富，包括葡萄糖(i)。相反，過度活化的內(nèi)皮細(xì)胞擁有大量能量來源(ii)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙（ASD）

患有ASD癥狀的患者和動物中的小膠質(zhì)細(xì)胞可能處于細(xì)胞凋亡階段，在某些病理?xiàng)l件下發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的更新率很高。MSC分泌異質(zhì)脂質(zhì)雙層囊泡，稱為細(xì)胞外囊泡 (EV)，充當(dāng)細(xì)胞間通訊的介質(zhì)。這些由MSC分泌的外泌體和EV可改善神經(jīng)損傷模型中的神經(jīng)元功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞對激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制和免疫調(diào)節(jié)可能對自閉癥譜系障礙患者具有治療潛力，其中過度的小膠質(zhì)細(xì)胞激活會導(dǎo)致異常的神經(jīng)連接。

2021年，我們報道說，細(xì)胞移植后不久，MSC通過間隙連接介導(dǎo)的腦內(nèi)皮和靜脈移植的MSC之間的細(xì)胞間相互作用來抑制受損大腦中增強(qiáng)的炎癥。

圖3B顯示MSC依賴于有氧代謝，并且不含大量能量來源，包括葡萄糖 (1)。相反，過度活化的內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞則擁有過多的能量 (2)。過度激活的細(xì)胞通過間隙連接的形成將能量轉(zhuǎn)移至移植的MSC(3)，從而使過度激活的細(xì)胞失活 (4)。相比之下，PET-CT掃描表明，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法對腦癱患者的運(yùn)動功能有所改善，并增加了葡萄糖代謝。間充質(zhì)干細(xì)胞改善葡萄糖代謝和抑制炎癥增強(qiáng)的機(jī)制可能會給自閉癥譜系障礙患者帶來治療潛力。

結(jié)論

針對自閉癥譜系障礙患者的細(xì)胞療法臨床研究十分之九顯示出良好的結(jié)果，并且沒有值得注意的不良事件。在BM-MNC和間充質(zhì)干細(xì)胞移植中均觀察到腦內(nèi)皮和移植細(xì)胞之間間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用的重要性。這些新發(fā)現(xiàn)為自閉癥譜系障礙的細(xì)胞治療提供了新的范例。

參考資料：Nabetani M, Mukai T, Taguchi A. Cell Therapies for Autism Spectrum Disorder Based on New Pathophysiology: A Review. Cell Transplantation. 2023 Jan-Dec;32:9636897231163217. DOI: 10.1177/09636897231163217. PMID: 36999673; PMCID: PMC10069005.

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。