炎癥性腸病（IBD），包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），是一組胃腸道慢性炎癥性疾病。反復(fù)的炎癥可導(dǎo)致腸瘺、梗阻、穿孔和出血等并發(fā)癥。遺憾的是，目前的治療方法很難實(shí)現(xiàn)持久緩解和粘膜愈合（MH）。
干細(xì)胞（SC）具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、抗凋亡和促進(jìn)血管生成的作用，是針對 IBD 慢性炎癥和腸道損傷的理想治療策略。近年來，造血干細(xì)胞（HSCs）和成體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已顯示出治療IBD的療效。此外，許多臨床試驗(yàn)也評估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療該病的效果。
近日，以深圳市人民醫(yī)院為代表的研究機(jī)構(gòu)總結(jié)了目前在臨床前模型和臨床試驗(yàn)中基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療IBD的安全性和有效性的研究進(jìn)展。討論了間充質(zhì)干細(xì)胞療法的潛在機(jī)制，包括組織修復(fù)、旁分泌效應(yīng)、促進(jìn)血管生成、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。同時還總結(jié)了目前旨在增強(qiáng)SCs免疫抑制和再生能力以治療腸道疾病的SC工程策略。此外，還強(qiáng)調(diào)了目前干細(xì)胞治療炎癥性腸病的局限性和未來前景。(該綜述發(fā)表在炎癥研究雜志上）
介紹
炎癥性腸?。↖BD）的病因是多方面的，包括遺傳易感性、免疫調(diào)節(jié)失調(diào)、外部腸道菌群和環(huán)境因素。內(nèi)因和外因都會損害腸道粘膜屏障，導(dǎo)致慢性非特異性炎癥、局部結(jié)構(gòu)改變和腸道功能紊亂。反復(fù)的炎癥和微循環(huán)障礙可引起腸瘺、狹窄、梗阻、穿孔、胃腸道（GI）出血、敗血癥和其他并發(fā)癥，增加腸細(xì)胞癌變和死亡的風(fēng)險。
治療IBD的藥物主要針對全身免疫系統(tǒng)，無論是通過非靶向免疫抑制劑，還是通過靶向TNF-α、整合素-α4beta7、白細(xì)胞介素-12 (IL-12)、IL-23及其他因子的生物制劑。其目的是抑制過度的免疫反應(yīng)和活躍的炎癥反應(yīng)。然而，僅抑制炎癥反應(yīng)不足以徹底治愈IBD并實(shí)現(xiàn)長期緩解和粘膜愈合（MH）。
腸道常住干細(xì)胞，主要是腸道干細(xì)胞（ISCs）和常住間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），維持腸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，維護(hù)腸道粘膜完整性和免疫穩(wěn)態(tài)。移植SCs可以調(diào)節(jié)或重建免疫細(xì)胞，修復(fù)或補(bǔ)充腸上皮細(xì)胞（IECs）等結(jié)構(gòu)細(xì)胞，并有可能徹底治愈IBD。
研究表明，多種類型的SCs可不斷生成和替代IECs、免疫細(xì)胞等，從而維持腸上皮的完整性和腸道免疫的平衡。腸道常住SCs的缺失或異常激活可導(dǎo)致腸上皮功能障礙和免疫功能障礙，而這正是IBD的關(guān)鍵致病因素。將SCs移植到患者的腸道病變部位，可修復(fù)腸上皮功能障礙，重建免疫平衡，從而獲得MH和長期緩解，從而有可能治愈IBD。
治療炎性腸病的干細(xì)胞類型有哪些？
各種類型的SC，包括造血干細(xì)胞 (HSC)、MSC、ISC和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)，已用于治療IBD。請參閱表格1查看用于IBD治療的常用SC類型列表。
干細(xì)胞治療炎性腸病的機(jī)制
植入后，SCs已被證明可以在體內(nèi)持久存在并表現(xiàn)出持久的效果。每個植入的SC代表一個相對獨(dú)立的生命活動單位，能夠很好地適應(yīng)體內(nèi)環(huán)境，充當(dāng)人體細(xì)胞的生產(chǎn)者和管理者。SCs通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和修復(fù)腸粘膜屏障作用于IBD病灶，直接對抗慢性腸道炎癥。除了解決炎癥外，干細(xì)胞還可以在增強(qiáng)腸道微生態(tài)、解決微循環(huán)障礙、預(yù)防纖維化和癌化等方面發(fā)揮有益作用。（如圖1所示）
注：MSC抑制炎癥性M1巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其向M2表型轉(zhuǎn)化。MSCs抑制DC的成熟以及DC分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和IL-12。此外，MSC還能分泌PEG2、IL-10、TGF-β、誘導(dǎo)型、IDO和IL-6抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，從而減少Th1和Th17炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制免疫反應(yīng)和炎癥。
干細(xì)胞對炎癥性腸病的治療作用
許多研究探索了SC治療IBD的潛力。為了進(jìn)行徹底的審查，我們使用“干細(xì)胞療法”、“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”、“HSC”、“免疫抑制”、“炎癥性腸病”、“潰瘍性結(jié)腸炎”等關(guān)鍵詞檢索了PubMed和Web of Science圖書館數(shù)據(jù)庫?！翱肆_恩病”和“肛周瘺CD”。我們還檢索了NIH臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（https://ClinicalTrials.gov/），查找MSC治療IBD的臨床試驗(yàn)。
迄今為止，已有34項涉及MSCs治療IBD的臨床試驗(yàn)注冊并實(shí)施。從這些研究中，我們精心挑選了具有代表性、完整且高質(zhì)量的研究，并將其分為臨床前研究、已完成的臨床研究和正在進(jìn)行的臨床研究。我們總結(jié)了操作流程和研究結(jié)果，評估了可行性、有效性和安全性，客觀反映了研究現(xiàn)狀。
已完成干細(xì)胞治療炎癥性腸病的臨床研究
IBD的臨床研究主要集中在MSC和HSC，而很少關(guān)注ISC和iPSC。
造血干細(xì)胞移植
HSCT治療IBD的安全性因操作復(fù)雜、不良反應(yīng)較多而面臨重大挑戰(zhàn)。因此，HSCT逐漸被MSCT取代。雖然大多數(shù)已完成的臨床研究取得了一定的療效，但一些研究顯示IBD治療沒有反應(yīng)，并且面臨嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
Cassinotti等人對四名難治性CD患者進(jìn)行了自體HSCT。在第三個月，所有患者均達(dá)到臨床緩解的主要終點(diǎn)。中位隨訪16.5個月后，所有受影響的患者均實(shí)現(xiàn)了瘺管完全閉合，四分之三的患者即使在停用所有藥物后仍保持臨床和內(nèi)鏡緩解。
ASTIC研究（自體干細(xì)胞國際克羅恩病試驗(yàn)）是一項多中心、隨機(jī)、III 期干預(yù)研究。23名難治性CD患者接受了自體HSCT，22名患者接受了標(biāo)準(zhǔn)CD治療（對照）。結(jié)果顯示，SC治療組23名患者中只有2名獲得臨床和內(nèi)鏡下完全緩解，而對照組22名患者中只有1名獲得臨床和內(nèi)鏡下緩解，兩者沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究還發(fā)現(xiàn)，所有接受SC治療的患者都出現(xiàn)了不同程度的并發(fā)癥，其中感染最為常見。但當(dāng)降低評價標(biāo)準(zhǔn)時，接受HSCT治療的患者停止使用免疫抑制藥物的比例顯著高于對照組，克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）也顯著低于對照組。生活質(zhì)量和內(nèi)鏡下腸道病變的緩解情況均優(yōu)于對照組，表明HSCT治療對這些患者仍有積極作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞：MSC的臨床研究主要集中于難治性肛周瘺管CD和難治性腸腔IBD患者。間充質(zhì)干細(xì)胞可來源于多種組織，如骨髓、臍帶和脂肪組織。MSCs在IBD中的臨床應(yīng)用大致分為兩類：
間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病
已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的局部應(yīng)用可有效治療克羅恩病（PFCD）中的難治性肛周瘺。第一個用于PFCD的臨床制劑darvadstrocel/Cx601（武田）（同種異體脂肪干細(xì)胞）已進(jìn)入臨床治療。更優(yōu)化的MSC制劑和衍生物目前正處于臨床試驗(yàn)階段。
Panés J進(jìn)行的一項研究納入了212名患有難治性、復(fù)雜性和活動性肛周瘺的患者。在這些患者中，107例接受同種異體、擴(kuò)增和誘導(dǎo) SC (Cx601) 治療，其余105例屬于安慰劑組并接受常規(guī)治療。意向治療 (ITT) 分析顯示，Cx601組中有53名患者 (50%) 和安慰劑組有36名患者 (34%) 獲得了聯(lián)合緩解。在接受Cx601治療的患者中，103名患者中有18名（17%）出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良事件，而安慰劑組的103 名患者中有30名（29%）出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良事件。這項研究的結(jié)論是，Cx601對于難治性、復(fù)雜性和活動性肛周瘺患者來說是一種有效且安全的治療方法。
間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療難治性腔內(nèi)炎癥性腸病
對于難治性腔內(nèi)IBD，MSC可以靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。這種方法在緩解臨床癥狀和改善粘膜病變方面顯示出希望，同時也具有高度的安全性和成本效益。
在最近的一項隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中，納入了82名難治性腔內(nèi)IBD患者，其中41名患者被隨機(jī)分配接受每周1次1×106UCMSCs/kg的外周靜脈輸注，共計4次。治療12個月后，UC-MSC組的CDAI下降了62.5±23.2，而對照組為23.6±12.4。此外，UC-MSC組的Harvey-Bradshaw 指數(shù) (HBI) 下降了3.4±1.2，對照組下降了 1.2±0.58。UC-MSC組的皮質(zhì)類固醇劑量也減少了4.2±0.84mg/天，對照組則減少了1.2±0.35mg/天。這些結(jié)果表明UC-MSCs可有效治療難治性腔內(nèi)IBD。
Knyazev等人納入了34名難治性腔內(nèi)CD患者，所有患者都接受了靜脈輸注同種異體 BM-MSC制劑的治療。一些患者 (n=19) 接受硫唑嘌呤 (AZA) 聯(lián)合治療。移植前和移植后2、6和12個月的CDAI評估分別為337.6±17.1、118.9±12.4、110.3±11.1和99.9±10.8，移植后CDAI顯著下降，兩組CDAI評分相當(dāng)。血液免疫分析顯示，促炎因子（如 INF-γ、TNF-α 和 IL-12-β）的水平顯著降低，并且在聯(lián)合ASA組中更為明顯。表3總結(jié)了近年來完成的間充質(zhì)干細(xì)胞治療IBD的臨床研究。
近年MSCs治療IBD臨床研究綜述
| 作者、時間和國家 | 階段 | 臨床適應(yīng)癥 | 數(shù)字 | SC 資源路線 | 輔助治療 | 隨訪期 | 主要成果 | 參考號 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 小山Y(jié).2005，美國 | Ⅰ | 耐火CD | 12 | 自動HSC IV | CTX 和馬 ATG | 7–37 個月 | 11名患者進(jìn)入持續(xù)緩解期，只有1名患者出現(xiàn)活動性CD復(fù)發(fā)，發(fā)生在HSCT后15個月。 | [?170?] |
| 伯特·RK 2010，美國 | Ⅰ | 嚴(yán)重CD | 24 | 自動HSC IV | CTX 和馬 ATG | 1-5年 | 24名患者中有18名患者在移植后已經(jīng)有5年或更長時間了。 | [?105?] |
| 克萊里奇 M. 2011，意大利 | 不適用 | 活動性中重度 CD | 7 | 自動HSC IV | CTX和兔ATG | 1年 | 其中大多數(shù)人表現(xiàn)出臨床和內(nèi)鏡完全緩解并維持一年。 | [?171?] |
| 哈塞爾布拉特 P.2012，德國 | 一/二 | 耐火CD | 12 | 自動PBSC IV | 高劑量CTX | 0.5–10.3 年 | 5名患者在自動PBSCT后6個月內(nèi)達(dá)到臨床和內(nèi)鏡緩解。 7/9的復(fù)發(fā)患者減少了常規(guī)藥物的維持劑量。 | [?172?] |
| 霍基·C·J.2015，英國 | 三、 | 耐火CD | 45 | 自動HSC IV | 高劑量CTX | 1年 | 與常規(guī)治療相比，1年時疾病持續(xù)緩解并未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。 | [?107?] |
| Kotlarz D. 2012，德國 | 二 | 伴有 IL-10 基因缺陷的 IBD | 66 | 同種異體造血干細(xì)胞IV | Lemtrada F-ara-A 三硫丹 | 2年 | 5名患者進(jìn)行了Allo-HSCT，以誘導(dǎo)持續(xù)的臨床緩解。 | [?173?] |
| 梁杰，2012，中國 | 不適用 | 難治性 IBD 4 CD、3 UC | 7 | 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞IV | 類固醇和/或免疫抑制劑 | 平均 19 個月 | 七名患者的腹瀉頻率和腹痛/痙攣均逐漸改善，且指數(shù)評分下降。 | [?174?] |
| 福布斯 2013 年澳大利亞總經(jīng)理 | 二 | 魯米納爾CD | 16 | 本地同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞 | 皮質(zhì)類固醇、AZA | 42天 | 在一項2期研究中，使用同種異體 MSC降低了難治性腔內(nèi)CD患者的 CDAI和CDEIS評分。 | [?112?] |
| GarciaOlmo D. 2003，西班牙 | 二 | 射頻CD | 1 | ASC 本地 | 奧沙拉嗪 | 3個月 | 自三個月前手術(shù)以來，患者沒有出現(xiàn)過陰道脹氣或陰道大便失禁。 | [?175?] |
| GarciaOlmo D. 2009，西班牙 | 二 | 復(fù)合PFCD | 24 | ASC 本地 | 纖維蛋白膠 | 1年 | 聯(lián)合治療似乎比單獨(dú)使用纖維蛋白膠具有更高的治愈率。 | [?176?] |
| 瓜達(dá)拉哈拉 H. 2011, 西班牙 | 二 | PFCD | 49 | ASC 本地 | 纖維蛋白膠 | 3年 | 接受干細(xì)胞治療的患者在手術(shù)后閉合的比例很低。隨訪3年多，未復(fù)發(fā)。 | [?177?] |
| Herreros MD 2012，西班牙 | 三、 | 復(fù)雜性肛瘺 | 200 | ASC 本地 | 纖維蛋白膠 | 1年 | 6個月時的治愈率約為40%，隨訪1年時的治愈率超過50%。 | [?178?] |
| 迪茨 AB 2017 美國 | Ⅰ | 肛周CD | 12 | 自動ASC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | <6個月 | 10/12 (83%) 在24周時通過瘺管檢查和 MRI 獲得聯(lián)合緩解。 | [?179?] |
| Dige A.2019 丹麥 | Ⅰ | 肛周CD | 21 | 自動ASC。 可重復(fù) 本地 | 沒有什么 | <6個月 | 12/21 (57%) 在最后一次注射后6個月達(dá)到臨床緩解。 8/9接受MRI的患者在6個月時完全緩解。 | [?180?] |
| 萊特納 AL 2020 美國 | Ⅰ | 直腸陰道CD | 5 | 自動ASC。 當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | <6個月 | 3/5 (60%) 具有完全臨床反應(yīng)。 2/5 (40%) 有部分臨床反應(yīng)。 0/5 患者放射學(xué)緩解 | [?181?] |
| Nikolic M.2021 奧地利 | Ⅰ | 直腸陰道CD | 4 | 同種異體ASC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | <6個月 | 6 個月時檢查時瘺管閉合且無引流。1/4 (25%) 在 6 個月時實(shí)現(xiàn)臨床治愈。 | [?182?] |
| Cho YB 2015，韓國 | 二 | 肛周CD | 41 | 自動ASC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | >6個月 | 24 個月時，mPP 組有 21/26 (80.8%) 患者完全愈合，mITT 組有 27/36 (75%) 患者完全愈合。 | [?183?] |
| Ciccocioppo R. 2015，意大利 | Ⅰ | 肛周CD | 10 | 自體 BM-MSC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | >6個月 | 1 年時瘺管無復(fù)發(fā)生存率為 88%，2 年時為 50%，在 6 年隨訪的剩余時間內(nèi)保持在 37%。 6 年時，平均 CDAI 評分從 300 降至 150。 | [?184?] |
| 加西亞-奧爾莫 D. 2015, 西班牙 | Ⅰ | CD（3 個帶肛周 CD） | 10 | 自動ASC。本地/IV。 | 沒有什么 | >6個月 | 2/3 (66%) 的 CD 患者在 1 年時實(shí)現(xiàn)完全愈合（1 年時重新上皮化且沒有化膿）。 | [?185?] |
| 樸KJ 2016，韓國 | Ⅰ | 肛周CD | 6 | 自動ASC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | >6個月 | 第 1 組中的 2/3 (66.7%) 和第 2 組中的 1/3 (33.3%) 在 8 個月時實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。 | [?186?] |
| García-Arranz M. 2016, 西班牙 | 一/二 | 直腸陰道CD | 10 | 自動ASC。當(dāng)?shù)氐?/td> | 沒有什么 | >6個月 | 在完成研究的 5 名患者中，有 3 名患者在第 52 周時實(shí)現(xiàn)了臨床愈合（60%）（陰道和直腸兩側(cè)均重新上皮化且沒有引流）。 | [?187?] |
| Panés J. 2018 奧地利 | 三、 | 肛周CD | 212 | 自動 ASC (107 本地) 安慰劑 (105) | 沒有什么 | >6個月 | 使用 mITT，第 52 周時，治療組中有 58/103 (56.3%) 的患者實(shí)現(xiàn)了綜合緩解（檢查時沒有外部開口，MRI 上沒有 > 2 cm 的積液），而對照組為 39/101 (38.6%)。 | [?157?] |
| Wainstein C. 2018，智利 | Ⅰ | 肛周CD | 9 | 自動 ASCS 本地 | 沒有什么 | >6個月 | 中位隨訪 31 個月時，8/9 (88.9%) 患者完全愈合（外瘺口無化膿且完全上皮化），1/9 (11.1%) 患者部分愈合。 | [?188?] |
| 克尼亞澤夫 OV 2018 俄羅斯 | 二 | 肛周CD | 36 | 自動 BM-MSC 本地 | 沒有什么 | >6個月 | 3 個月和 6 個月時，第 1 組的愈合率為 66.6% (8/12)，第 2 組為 60% (6/10)，第 3 組為 7.14% (1/14)。 1 年時，愈合率為 58.3第 1 組為 % (7/12)，第 2 組為 60% (6/10)，第 3 組為 14.3% (2/14)。 | [?189?] |
| Herreros MD 2019, 西班牙 | 一/二 | CD（18個帶肛周CD） | 45 | 自動 ASC 異體 ASC 本地/IV | 沒有什么 | >6個月 | 55.5% 的 CD 患者獲得治愈（沒有化膿）。 接受SVF、自體ASC和異體ASC的CD患者的治愈率分別為40%、66.6%和55.5%。 | [?190?] |
| Barnhoorn MC 2020，荷蘭 | Ⅰ | 肛周CD | 21 | 自動BM-MSC本地 | 沒有什么 | >6個月 | 第 1 組：4 年時 3/4 (75%) 愈合。 第 2 組：4/4 (100%) 4 年愈合。 第 3 組：4 年時 2/5 (20%) 愈合。 第 4 組：4 年時愈合率為 0/3 (0%)。 | [?145?] |
| 周C.2020，中國 | 二 | 肛周CD | 22 | 自動 ASC 本地 | 沒有什么 | >6個月 | 3 個月：治療組為 10/11 (91%)，安慰劑組為 5/11 (45.5%)。 6 個月：治療組為 8/11 (72.7%)，安慰劑組為 6/11 (54.5%)。 12 個月：治療組為 7/11 (63.6%)，安慰劑組為 6/11 (54.5%)。 | [?191?] |
| 勞雷蒂，S.2020，意大利 | 二 | 肛周CD | 15 | ASC Lipogems ? Local | 沒有什么 | >6個月 | 10/15 (66.7%) 在 24 個月時出現(xiàn)綜合緩解（檢查時所有外部開口均閉合且 MRI 上沒有> 3mm 的積聚）。 | [?192?] |
| 梅爾梅德 GY 2015，意大利 | Ⅰb/Ⅱa | 魯米納爾CD | 50 | PDA-001 1U、4U 四級 | 沒有什么 | >6個月 | 第 4 周和第 6 周時 CDAI 較基線下降 ≥100 點(diǎn)和/或 25%。 I b 期：未報告主要療效 IIb 期：安慰劑：0/16 1U PDA-001：5/15 (33%) 4U PDA -001：5/13（38.5%） | [?193?] |
| Dhere T. 2016，美國 | Ⅰ | 魯米納爾CD | 12 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞IV | 不適用 | >6個月 | 5/11 (45.4%) 達(dá)到臨床緩解（2周時CDAI降低 ≥100分）。 | [?194?] |
| 胡健，2016，中國 | 一/二 | 與UC | 70 | UCBSC IV | 不適用 | >6個月 | 3個月時，I組的臨床緩解率為 29/34 (85.3%)（梅奧UC活動總分較基線下降 ≥3且≥30%），而第 1組為6/36 (16.7%)。 | [?154?] |
| 克尼亞澤夫 OV 2016 俄羅斯 | Ⅰ | 與UC | 22 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞IV | 阿扎 | >6個月 | 3年時治療組的緩解率為50% (6/12)，而對照組的緩解率為 10% (1/10)。 3年時治療組的緩解持續(xù)時間為 22個月，而對照組的緩解持續(xù)時間為20個月。 | [?195?] |
| Gregoire C. 2018 比利時 | 一/二 | 魯米納爾CD | 13 | 自體 BM-MSC IV。 | 不適用 | >6個月 | 8 周時2/13 (15.4%) 出現(xiàn)臨床緩解（CDAI降低≥100分）。 | [?153?] |
| 張杰，2018，中國 | Ⅰ | 魯米納爾CD | 82 | UCBSC IV。 | 皮質(zhì)類固醇 | >6個月 | 減少CDAI、HBI和皮質(zhì)類固醇的使用。 | [?111?] |
| Knyazev O V.2018 俄羅斯 | 一/二 | 魯米納爾CD | 34 | BM-MSC IV。 | 阿扎 | >6個月 | 12個月時臨床緩解（CDAI<150）。 | [?113?] |
正在進(jìn)行的干細(xì)胞用于炎癥性腸病治療的臨床研究
正在進(jìn)行的研究MSC治療IBD的臨床試驗(yàn)總結(jié)于表4。
| NCT Number | Sponsor Country | Phase | Clinical Indication | SC Sources | MSC Dose (Cells) | Administration Route | Status |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 03299413 | Jordan | I/II | IBD | W. Jelly MSCs | 1.2×109 cells | iv. | Active |
| 03115749 | Montpellier | N/A | IBD | Intestinal MSCs | N/A | N/A | No recruiting |
| 01914887 | Spain | I/II | UC | Allogeneic ASCs | 6×107 cells | Colonoscope | Recruiting |
| 01874015 | Spain | I | CD | BM-MSCs | N/A | N/A | Recruiting |
| 01157650 | USA | I/ II | CD | Autologous MSCs | N/A | N/A | Completed |
| 00294112 | USA | II | CD | Adult human MSCs | 2, 8×106 cells | iv. | Completed |
| 02677350 | USA | I | CD | BM-MSCs | 2×107 cells | iv. | Withdrawn |
| 02445547 | China | I/II | CD | UCBSCs | 1×106 cell/kg | iv. | Completed |
| 00543374 | USA | III | CD | PROCHYMAL? | 0.6–1.2×109 cells | iv. | Completed |
| 00482092 | USA | III | CD | MSCs | 0.6–1.2×109 cells | iv. | Completed |
| 01540292 | Belgium | I/II | CD | MSCs | 1.5–2 ×106 cell/kg | iv. | Unknown status |
| 04519671 | USA | I/II | CD | BM-MSCs | 7.5×107 cells | iv. | Recruiting |
| 04519684 | USA | I/II | CD | BM-MSCs | 7.5×107 cells | iv. | Recruiting |
| 01144962 | USA | I/II | PFCD | BM-MSCs | 1–9×107 cells | Local injection | Completed |
| 04519697 | Nether-land | I/II | PFCD | MSCs | 7.5×107 cells | Local injection | Recruiting |
| 04073472 | USA | I | PFCD | BM-MSCs | 6×107 cells | Local injection | No recruiting |
| 04548583 | USA | I/II | CD | BM-MSCs | 1.5–3×108 cells | Endoscopic | Recruiting |
| 03183661 | China | I | CD | Allogenic-ASCs | 2, 8×106 cell/ kg | iv. | Enrolling |
| 01221428 | Austria | I/II | UC | UCBSCs | 2×107 cells | iv. | Unknown |
| 01541579 | Austria | III | PFCD | ASCs | 1.2×108 cells | Local injection | Completed |
| 04312113 | USA | I | UC | Autologous-ASCs | 1.5–3×107 cells | Intraarterial | Recruiting |
| 04543994 | USA | I/II | UC | BM-MSCs | 1.5, 3×108 cells | Endoscopic | Recruiting |
| 01233960 | USA | III | UC | MSCs | 2×108 cells | Intraarterial | Completed |
| 03609905 | China | I/II | UC | ASCs | 5×107 cells | Colonoscope | Recruiting |
| 03901235 | Belgium | I/II | N/A | MSCs | N/A | Local injection | Recruiting |
| 02442037 | China | I/II | UC | UCBSCs | 1×106 cell/kg | iv. | Recruiting |
| 02580617 | Korea | I | CD | ASCs | 0.15–1×108 cells | N/A | Recruiting |
| 01510431 | USA | N/A | CD | MSCs | 2×108 cells | N/A | Not available |
| 02403232 | Italy | II | CD | ASCs | N/A | N/A | Recruiting |
| 02403232 | Korea | I/II | CD | UCBSCs | 0.5, 1×108 cells | iv. | Unknown status |
| 02926300 | Korea | I/II | CD | SCs | Not provided. | N/A | Recruiting |
| 03220243 | USA | I | PFCD | MSCs | 2×107 cells | Local injection | Completed |
| 01915927 | USA | I | PFCD | MSCs | 2×107 cells | Local injection | Completed |
| 03449069 | USA | I | PFCD | MSCs | 2×107 cells | Local injection | Recruiting |
縮寫：ASC，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞；BM-MSCs，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；CD，克羅恩??；IBD，炎癥性腸??；iv.、靜脈注射；MSC、間充質(zhì)干細(xì)胞；PFCD，肛周瘺克羅恩病；PROCHYMAL ?，人類成體干細(xì)胞；SC，干細(xì)胞；UC，潰瘍性結(jié)腸炎；UCBSC，臍帶血干細(xì)胞；美國，美國，N/A，未提供，W. Jelly，沃頓果凍。
基于干細(xì)胞治療炎癥性腸病的改進(jìn)策略
臨床試驗(yàn)為SC療法治療IBD的潛在應(yīng)用和療效提供了寶貴的見解。然而，重要的是要承認(rèn)當(dāng)前SC療法的局限性，包括其功效、技術(shù)和安全性。當(dāng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥時，只有少數(shù)SC會導(dǎo)致腸道損傷，其作用主要取決于其分泌功能。SC的分泌也很大程度上受到其“生態(tài)位”環(huán)境的影響。獲得大量高質(zhì)量、均質(zhì)的SC制劑在技術(shù)上仍然具有挑戰(zhàn)性。與SC治療相關(guān)的安全問題包括微循環(huán)和凝血功能障礙、免疫排斥以及腫瘤形成的風(fēng)險。
為了增強(qiáng)SC療法在治療IBD中的應(yīng)用，已經(jīng)提出了一些修改方案，例如改變SC的培養(yǎng)條件和培養(yǎng)方法、修改SC含量和遺傳基因以及提取SC衍生物。這些策略有可能優(yōu)化SC療法并提高其治療IBD的療效和安全性。圖2舉例說明了基于SC的IBD療法的一些改進(jìn)策略。
盡管目前治療IBD的方法可以暫時緩解臨床癥狀，但要實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解和MH仍是一項挑戰(zhàn)。SCs有可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和修復(fù)腸粘膜屏障，直接改善腸道的慢性炎癥。
然而，要實(shí)現(xiàn)安全、高效和標(biāo)準(zhǔn)化地使用SC治療IBD，仍需取得重大進(jìn)展。
- 首先，實(shí)現(xiàn)SCs的同質(zhì)性至關(guān)重要。SCs受組織來源和培養(yǎng)環(huán)境的影響，具有顯著的異質(zhì)性。目前，在SCs的組織來源和培養(yǎng)方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和對照比較，因此在篩選IBD患者時實(shí)現(xiàn)同質(zhì)性具有挑戰(zhàn)性。這種異質(zhì)性影響了IBD臨床研究的一致性，導(dǎo)致研究結(jié)果存在顯著的個體差異，給結(jié)果的共享和應(yīng)用帶來障礙，最終限制了臨床轉(zhuǎn)化。
- 其次，必須考慮SC療法的潛在危害。與化學(xué)藥物或生物制劑相比，SCs十分復(fù)雜，對其結(jié)構(gòu)和功能還有很多未知之處。目前對SCs體內(nèi)效應(yīng)的觀察僅限于特定疾病，對其體內(nèi)效應(yīng)的全部范圍還不完全了解。這些潛在的治療風(fēng)險限制了臨床轉(zhuǎn)化。
- 第三，SC治療的標(biāo)準(zhǔn)化是必要的。目前，SCs的輸注方式、輸注劑量和時間間隔尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，明確的適應(yīng)癥和禁忌癥也尚未確立。
目前，有關(guān)干細(xì)胞治療炎癥性腸病的研究主要集中在臨床前階段，臨床應(yīng)用僅限于局部瘺管和難治性IBD。然而，隨著SCs應(yīng)用技術(shù)的不斷成熟，SCs將成為臨床治療的常規(guī) “武器”，并在未來應(yīng)用于普通IBD患者。消化道的炎癥、損傷和腫瘤病變都可以成為干細(xì)胞治療的目標(biāo)。
參考資料：Tian CM, Zhang Y, Yang MF, et al. Stem Cell Therapy in Inflammatory Bowel Disease: A Review of Achievements and Challenges. Journal of Inflammation Research. 2023 ;16:2089-2119. DOI: 10.2147/jir.s400447. PMID: 37215379; PMCID: PMC10199681.
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