干細胞具有巨大的治療潛力，多年來一直是研究的主題。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥（MS）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默氏?。ˋD）、帕金森氏病（PD）和亨廷頓氏?。℉D），都是無法治愈或非常難以治療的。因此，人們尋求使用干細胞的新療法。干細胞移植往往是患者康復(fù)或減緩疾病癥狀進展的唯一希望。

近日，波蘭什切青波美拉尼亞醫(yī)科大學(xué)檢驗醫(yī)學(xué)系在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊，發(fā)表了一篇使用干細胞作為特定神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法：綜述。

在對干細胞用于神經(jīng)退行性疾病的文獻進行分析后，得出了最重要的結(jié)論。干細胞療法在ALS、HD、PD治療中的有效性已得到證實。間充質(zhì)干細胞可減緩漸凍人癥的進展，并顯示出有希望的早期療效跡象。（鑒于內(nèi)容較多，本期著重將干細胞技術(shù)在肌萎縮側(cè)索硬化的臨床進展）。

臨床應(yīng)用干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的類型有哪些？

所有發(fā)育的組織和器官均源自干細胞（SC）。這種類型的細胞可以長期自我更新和分裂。然而，它們只有在收到適當?shù)男盘柡蟛艜I(yè)化。成體干細胞 (ASC) 只能轉(zhuǎn)化為一種細胞類型，例如骨骼肌細胞或表皮細胞，或產(chǎn)生一種細胞類型（來自單個胚層）。此外，它們可以分化成源自所有三個胚層（外胚層、內(nèi)胚層和中胚層）的多種細胞，這三個胚層是胚胎在發(fā)育過程中形成的區(qū)域。根據(jù)分化潛能，干細胞可分為全能細胞、多能細胞、專能細胞和單能細胞。

多能干細胞：多能干細胞 (PSC) 無限繁殖并分化為所有三個胚層的細胞。這兩個特性使PSC成為治療各種疾病和損傷的細胞療法的有吸引力的來源。與臨床應(yīng)用特別相關(guān)的是胚胎干細胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）。第一個人類ESC系是從捐贈的人類胚胎中建立的，而由于捐贈胚胎的供應(yīng)有限，人類ESC的衍生在倫理和政治上仍然存在爭議。雖然這些細胞引起了倫理和免疫學(xué)方面的擔憂，但人類ESC研究向臨床實踐的轉(zhuǎn)化已經(jīng)開始。通過病毒介導(dǎo)的不同組重編程因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC或OCT4、SOX2、NANOG）過表達，從體細胞生成人誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 樣胚胎干細胞 (iPSC) 、和LIN28）于2007年在該領(lǐng)域開辟了更多機會。誘導(dǎo)多能干細胞繞過了圍繞人類ESC的主要爭議，為個性化醫(yī)療提供了相同的益處和新視角（見圖1）。

使用干細胞治療五種神經(jīng)退行性疾?。?span id="0u8uuuu" class="xintheme_tag_link">漸凍癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默?。?，即使在治療幾個月后也顯示出有希望的結(jié)果。通過神經(jīng)保護作用，干細胞可以延緩疾病的進展和免疫調(diào)節(jié)作用。然而，根據(jù)疾病類型的不同，使用相同類型的細胞具有不同的治療效果，例如，在ALS治療中使用間充質(zhì)干細胞（MSC）可以改善呼吸和運動技能，而在AD治療中則可以改善記憶力和運動能力。

誘導(dǎo)多能干細胞：誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 具有與ESC相同的特性。因此，基于hiPSC的療法可以有效替代人類ESC，且不會破壞胚胎。與獲取人類ESC的侵入性方法相比，人類iPSC能夠通過特定因素和微創(chuàng)程序?qū)颊咛禺愋约毎M行重編程。

人類多能干細胞是細胞研究、細胞替代療法和疾病建模的良好來源。數(shù)百個人類ESC和iPSC系已被培育出來，用于治療各種神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)干細胞：在神經(jīng)退行性疾病中具有巨大應(yīng)用潛力的干細胞無疑是神經(jīng)干細胞。除間充質(zhì)干細胞外，它們在臨床試驗中應(yīng)用最廣泛。NSC是指具有分化為神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞潛力的細胞。

NSC由兩個基本特征定義：自我更新和多能性。在發(fā)育過程中，神經(jīng)干細胞（NSC）形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最初，NSC（也稱為神經(jīng)上皮細胞）分化為放射狀膠質(zhì)細胞并增殖為神經(jīng)祖細胞（NPC）池。這些神經(jīng)干細胞和祖細胞 (NSPC) 代表這兩個群體，并被確定為成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一的自我更新細胞類型。NSPC通過神經(jīng)發(fā)生遷移并分化為高度定義的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞通過膠質(zhì)細胞生成產(chǎn)生。因此，NSPCs是再生醫(yī)學(xué)研究的主線。神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子、轉(zhuǎn)錄因子和經(jīng)典途徑等外在和內(nèi)在因素在發(fā)育和成年期間指導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細胞生成。神經(jīng)干細胞（NSC）移植為開發(fā)潛在的強大的新的治療策略提供了基礎(chǔ)，該策略適用于廣泛的臨床病癥，包括中風和精神疾病，如自閉癥和帕金森病。

成體干細胞：也稱為成體干細胞，具有很高的增殖潛力，可以根據(jù)其來源組織分化成不同的細胞類型。成體干細胞會產(chǎn)生新組織以應(yīng)對損傷、疾病或定期維護。成體干細胞具有自我更新、克隆形成和多能性；它們的主要作用是維持組織穩(wěn)態(tài)。廣泛的臨床前和臨床研究已證明這些成體干細胞的結(jié)構(gòu)和功能再生潛力，例如骨髓來源的單核細胞、造血干細胞、間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞、成體干細胞）。因此，基于成體干細胞的療法在治療各種退行性疾病和使衰老組織恢復(fù)活力方面引起了廣泛關(guān)注。然而，它們的增殖性質(zhì)也使它們變得危險。保持干細胞靜止而不增加的機制失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥。

間充質(zhì)干細胞：骨髓和其他成體組織中存在著一群多能基質(zhì)細胞，它們可以分化成不同的骨骼組織，如骨、軟骨和脂肪（間充質(zhì)干細胞——MSC）。MSC可以從多種來源獲得，即骨骨髓（BM-MSC）、脂肪組織（AT-MSC）、胚胎組織（E-MSC）、臍帶血（CB-MSC）、成熟細胞重編程（iMSC）和圍產(chǎn)期組織沃頓氏膠（WJ-MSC）和羊膜。它們具有顯著的治療潛力，特別是在骨科應(yīng)用中。它們還可能在再生醫(yī)學(xué)和癌癥治療中發(fā)揮更廣泛的作用，如抗炎藥、免疫抑制劑和基因/蛋白質(zhì)治療的載體。更重要的是，它們不會引起畸胎瘤。它們易于分離并具有區(qū)分多能性的能力。

單能干細胞：最窄的分化可能性和多次分裂的獨特特性是單能干細胞的特征。后一個特征使它們成為再生醫(yī)學(xué)治療用途的有前途的候選者。這些細胞只能形成一種類型的成熟細胞（例如上皮細胞），與成體細胞相比保留了分裂的能力。在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中，當神經(jīng)組織損傷是急性或慢性時，它們會出現(xiàn)在嗅覺上皮和室管膜中。因此，干細胞不僅對年輕人有效且富有生產(chǎn)力。在動物模型中，已經(jīng)開始開發(fā)使用人類干細胞的新療法。在治療神經(jīng)退行性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森?。?。

本綜述旨在表明，借助干細胞療法，不僅可以延緩帕金森病、阿爾茨海默病 (AD)、漸凍癥和亨廷頓舞蹈病等無法治愈的神經(jīng)退行性疾病的進展，而且最重要的是，可以消除神經(jīng)退行性疾病的根源問題。盡管迄今為止的結(jié)果存在爭議，但它們也表明純干細胞療法是一種重要且越來越實惠的治療選擇（見圖2）。

干細胞可以根據(jù)其分化能力進行劃分。兩個主要群體是多能細胞和成體生物體中發(fā)現(xiàn)的細胞。正常情況下，成體生物體中不存在多能干細胞，它們是通過分離囊胚（胚胎干細胞）的內(nèi)細胞團而獲得的。它們能夠分化成所有三種細胞譜系的細胞。成體干細胞是多能的或單能的。多能干細胞能夠分化成一種譜系的多種細胞類型，而單能干細胞則分化成一種特定的細胞類型。多能和單能干細胞群可以存在于同一器官中，例如皮膚。

神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性變或神經(jīng)細胞喪失是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因。它們可以是先天性的，也可以是后天性的，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥或脊髓性肌萎縮癥。在所有這些疾病中，觀察到不同的神經(jīng)細胞損失。

在大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病中，這個過程很緩慢，需要數(shù)月甚至數(shù)年的時間。大腦老化是細胞退化的主要原因。盡管如此，許多因素都會加速這一過程，例如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、細胞凋亡激活（程序性細胞死亡）或神經(jīng)炎癥。蛋白質(zhì)聚集體的形成、局部神經(jīng)元死亡和持續(xù)進展的癥狀是神經(jīng)變性的典型特征。然而，關(guān)于這些疾病的發(fā)病機制和病因?qū)W的知識仍在遺傳學(xué)的各個領(lǐng)域進行研究。然而，早期診斷和治療是對抗這種疾病最有效的方法。人們對再生醫(yī)學(xué)越來越感興趣（見圖3）。

神經(jīng)退行性變是神經(jīng)細胞受損，導(dǎo)致整個神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的過程。受損的神經(jīng)元工作能力較差，無法以正常效率與其他神經(jīng)元溝通，并最終死亡。它可能是由基因功能障礙引起的，該功能障礙破壞了正常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，無法發(fā)揮其功能，例如IT 15基因編碼的亨廷頓蛋白聚集在神經(jīng)元的細胞核中，從而抑制了作用各種蛋白質(zhì)，包括關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

干細胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）漸凍癥是一種神經(jīng)退行性疾病，選擇性地影響大腦和脊髓的運動神經(jīng)元。隨著時間的推移，中樞（大腦）和外周（脊髓）運動神經(jīng)元消失，逐漸失神經(jīng)導(dǎo)致肌肉喪失。

這些神經(jīng)元的軸突被認為是我們體內(nèi)最長的，可以從大腦皮層開始，延伸到脊髓的骶段。在美國，每年有6000名新患者被診斷患有ALS。ALS的患病率為每100,000人中有5.0人，大約有16,000至20,000人確診患有明確的ALS，預(yù)后為2-5年。ALS患病率最高的是白人、男性和 60歲或以上的人群。

全球范圍內(nèi)，ALS發(fā)病的平均年齡為62歲 。ALS有兩種主要分類：散發(fā)性（特發(fā)性）和家族性。家族性ALS發(fā)生在大約5%至10%的ALS患者中，通常是由于顯性特征所致。散發(fā)性ALS包括所有其他ALS患者。散發(fā)性ALS受影響人群約占67%男性。在家族性ALS中，男女比例幾乎為1:1。

診斷主要通過臨床檢查結(jié)合神經(jīng)傳導(dǎo)研究（NCS）、肌電圖（EMG）和實驗室檢查（血細胞計數(shù)、電解質(zhì)、肝功能和甲狀腺功能檢查、肌酸激酶、紅細胞沉降率、抗核抗體、類風濕因子）來確定、維生素B12、抗GM1神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、免疫固定血清蛋白電泳和免疫固定24小時尿蛋白電泳。

ALS的主要初始癥狀是遠端下肢和手臂進行性單側(cè)無力，沒有緩解或復(fù)發(fā)。非典型癥狀包括情緒不穩(wěn)定、額葉型認知功能障礙、體重減輕、癲癇發(fā)作和不伴肌無力的痙攣?；颊哌€可能出現(xiàn)其他癥狀，例如肌肉痙攣或癲癇發(fā)作、吞咽或咀嚼困難以及扣扣子等簡單任務(wù)。不幸的是，ALS患者意識到自己的功能逐漸下降。他們往往保留較高的心理功能，例如解決問題、推理、理解和記憶。

目前ALS沒有有效的治療方法，并且提議的基因或干細胞療法仍然具有挑戰(zhàn)性。表1列出了當前ALS患者細胞療法的概述。

神經(jīng)元萎縮的病因尚不清楚，也沒有減緩疾病進展的病因或治療方法。ALS的治療僅是對癥治療。病程取決于人的個性和生活環(huán)境。不幸的是，這種情況通常會在2-4年內(nèi)進展至死亡。唯一能緩解病程的藥物是利魯唑和依達拉奉。利魯唑降低谷氨酸毒性，但僅延長壽命約3個月，依達拉奉最近已獲得批準，但尚未顯示生存數(shù)據(jù)。細胞療法的重點是延緩疾病進展和抑制炎癥。目前的研究旨在選擇合適的細胞治療劑量。

誘導(dǎo)多能干細胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的應(yīng)用

神經(jīng)退行性疾病，如ALS，具有高度的病因異質(zhì)性，具有多種遺傳原因、環(huán)境因素以及在衰老神經(jīng)系統(tǒng)的多細胞環(huán)境中發(fā)揮的復(fù)雜病理生理學(xué)作用。這種復(fù)雜性給體外建模帶來了重大挑戰(zhàn)。

然而，2006年人類誘導(dǎo)多能干細胞 (hiPSC) 技術(shù)的出現(xiàn)極大地改變了我們?yōu)榇祟惣膊?chuàng)建生理相關(guān)體外模型的能力。由于細胞供體的遺傳背景在細胞重編程過程中得以維持，hiPSC提供了一種極好的方法來評估致病突變對神經(jīng)退行性疾病中相關(guān)細胞類型（如神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的影響，否則這些細胞類型是不可接近的。除了單一栽培分化方案外。在ALS研究中使用hiPSC有多種選擇：

• 1、hiPSC脊髓運動神經(jīng)元 (MN) 的直接分化，這是其在神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)變性研究和未來臨床潛在應(yīng)用研究中應(yīng)用的重要第一步。

• 2、hiPSC分化為星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。在ALS等神經(jīng)退行性疾病中，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞被認為通過促進大腦炎癥（神經(jīng)炎）在發(fā)病機制中發(fā)揮作用。在大腦和脊髓中，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元中發(fā)揮其主要功能并相互發(fā)出信號。盡管這些相互作用的變化與ALS相關(guān)，但目前尚不清楚是什么觸發(fā)了神經(jīng)炎癥以及這些變化如何導(dǎo)致ALS的神經(jīng)退行性變。然而，通過調(diào)節(jié)MN-膠質(zhì)細胞通訊來控制神經(jīng)炎癥作為ALS的潛在治療策略正在積極研究中。

• 3、hiPSCs分化為星形膠質(zhì)細胞，包括四個步驟（1）hiPSCs分化為神經(jīng)祖細胞（NPCs）；(2) 神經(jīng)模式將星形膠質(zhì)細胞指定到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域；(3)長期培養(yǎng)或誘導(dǎo)膠質(zhì)生成開關(guān)；(4)星形膠質(zhì)細胞終末分化和成熟。

• 4、hPSC分化為小膠質(zhì)細胞，包括四個步驟 (1) 初始圖案化為與原條相對應(yīng)的細胞；(2)分化為成血管細胞和原始造血干細胞；(3)分化為骨髓祖細胞；(4)終末小膠質(zhì)細胞的分化和成熟。

然而，利用hiPSC進行建模面臨著許多挑戰(zhàn)，例如技術(shù)重現(xiàn)性差以及缺乏對細胞間串擾的建模?？赡艿慕鉀Q方案包括細胞純化策略和開發(fā)更復(fù)雜的多細胞和三維培養(yǎng)系統(tǒng)。

iPCS越來越多地用于ALS研究。盡管迄今為止發(fā)表的研究主要集中在基于iPSC的ALS細胞模型，用于疾病機制或藥物篩選。使用ALS小鼠模型對iPSC衍生的NSC移植進行的幾項研究顯示了治療的積極效果，包括延長壽命。

最近，據(jù)報道，帕金森病患者成功移植了iPSC衍生的多巴胺能神經(jīng)元，患者的癥狀和生活質(zhì)量顯著改善 ，不僅為帕金森病而且為ALS等其他神經(jīng)退行性疾病開辟了一條新的治療方法。

肌萎縮側(cè)索硬化癥中的間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞

ALS基礎(chǔ)干細胞研究的總體目標是通過防止衰弱神經(jīng)元進一步退化并通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放調(diào)節(jié)周圍生態(tài)位來替換受損神經(jīng)元并逆轉(zhuǎn)其功能。

關(guān)于使用間充質(zhì)干細胞治療ALS的動物研究已取得了有希望的結(jié)果。例如，靜脈內(nèi) (IV) 和鞘內(nèi) (IT) 施用MSC已被證明可以抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)并促進脊髓損傷或誘導(dǎo)脫髓鞘后的髓鞘再生。 

在ALS小鼠模型中，靜脈內(nèi) (IV)、鞘內(nèi) (IT) 或鞘內(nèi)施用MSC可改善動物的運動性能并延長動物的存活時間。

誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞分泌高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF）的臨床試驗取得了良好的結(jié)果，這是一種能夠靶向多種途徑的新型自體細胞療法，可以安全地減緩ALS疾病的進展。

48名患者接受了自體骨髓來源的MSC誘導(dǎo)分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子 (NTF)。它們通過同時鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射的方式遞送給肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）參與者。在快速進展的受試者亞組中，疾病進展率在早期時間點有所改善。細胞給藥后2周，腦脊液神經(jīng)營養(yǎng)因子增加，腦脊液炎癥生物標志物減少。結(jié)果表明，單劑量MSC-NTF細胞移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。

在III期試驗中，參與者接受了三種鞘內(nèi)MSC-NTF或安慰劑治療。33%的MSC-NTF和28%的安慰劑參與者在28周時達到了臨床反應(yīng)標準。對參與者在28周時的反應(yīng)率進行預(yù)先指定的分析，MSC-NTF為35%，安慰劑為16%。使用MSC-NTF觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的腦脊生物標志物顯著改善，而安慰劑則沒有變化。患者對治療的耐受性良好，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。然而，它提供了有關(guān)研究設(shè)計和治療反應(yīng)的潛在生物標志物的重要信息，以供未來臨床試驗使用。與安慰劑組相比，患有這種疾病的臥床患者能夠保持更好的功能。

2019年，馬志尼等人進行了一項研究來評估施用人類神經(jīng)干細胞（hNSC）系列的可行性和安全性。18名ALS患者接受了hNSC顯微注射，注射到腰椎或頸脊髓的灰質(zhì)通路中。在移植前后對患者進行臨床、心理、神經(jīng)放射學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)評估監(jiān)測。ALS功能評估量表的進展出現(xiàn)短暫下降（細胞給藥后1-4個月），并且沒有副作用或疾病進展。這種移植是高度標準化的細胞治療產(chǎn)品的第一個例子。它可以在體外重構(gòu)并穩(wěn)定擴增。鑒于這一點和潛在的治療效果，需要使用hNSC進行進一步的研究。

2016年，科學(xué)家開始研究自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 對診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的安全性和耐受性[NCT02881489]?；颊弑环譃閮山M：第一組——接受一次鞘內(nèi)注射，第二組——接受三次BM-MSC注射。隨后，BM-MSC將被應(yīng)用到腦脊液中。除其他外，將通過治療的安全性和不良事件的存在來評估治療的有效性，并且將監(jiān)測功能評定量表（FRS）以確定ALS進展率。然而，由于調(diào)查仍在進行中，這項研究的結(jié)果尚未揭曉。

另一方面，神經(jīng)干細胞療法通過在NSC的支持作用下保留剩余細胞來替換丟失的細胞。植入的人類NSC已被證明可以通過多種作用（包括產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少神經(jīng)炎癥）延緩ALS小鼠模型的疾病發(fā)作和進展并提高總體生存率。膠質(zhì)細胞和NSC可以分泌影響神經(jīng)保護的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎因子。脊柱移植似乎對NSC最有效。

NSC的臨床前和臨床試驗中已經(jīng)進行了不同級別的鞘內(nèi)給藥，包括頸椎和腰椎級別。這些研究結(jié)果令人鼓舞，表明移植后，人類NSC成功整合到宿主組織實質(zhì)中，分化為膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，并通過釋放生長因子（IGF-1、GDNF等）誘導(dǎo)有益作用和免疫調(diào)節(jié)。然而，仍然存在一些障礙，包括NSC在組織中的存活時間和免疫介導(dǎo)的同種異體移植排斥。

2009年，F(xiàn)DA批準了第一個將人脊髓源性神經(jīng)干細胞移植到ALS患者體內(nèi)的1期臨床試驗，隨后進行了2期臨床試驗。這些研究證明了它們的安全性，但未能通過治療減緩疾病的進展。

2011年，Mazzini等人。在意大利批準了一項人類胎兒神經(jīng)干細胞的1期臨床試驗，證明了其安全性和可行性。在這項臨床試驗的前4個月里，幾位患者通過人類胎兒NSC移植經(jīng)歷了短暫的改善。

根據(jù)之前的臨床前和臨床研究，未來需要開展更多工作才能從干細胞治療ALS中獲得最大益處。此外，建立細胞制備和移植的標準化方案將有助于為未來的臨床前和臨床研究生成準確且可重復(fù)的數(shù)據(jù)。需要將臨床試驗與適當?shù)男薷?、大量患者和長期隨訪相結(jié)合，才能獲得有關(guān)干細胞療法在ALS中的療效、安全性和可行性的重要見解。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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