上一期談到什么是干細(xì)胞，什么是神經(jīng)退行性疾病，以及干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展，這期主要談?wù)劯杉?xì)胞在多發(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展。

多發(fā)性硬化癥（MS）是人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的一種慢性神經(jīng)炎癥性自身免疫性疾病。全球有近300萬(wàn)人患有多發(fā)性硬化癥，尤其是年輕女性。

盡管該病的病因尚不清楚，但環(huán)境因素和遺傳因素顯然會(huì)增加對(duì)該病的易感性。此外，病毒感染，尤其是Epstein-Barr病毒，也被列為增加患MS可能性的危險(xiǎn)因素（疾病易感性增加32倍）。在多發(fā)性硬化癥中，來(lái)自身體外周的腦反應(yīng)性腦炎T細(xì)胞（尤其是TH細(xì)胞）侵入大腦并誘導(dǎo)自我破壞性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致白質(zhì)和灰質(zhì)發(fā)生變化。這些自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞是該疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。然而，異常激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞也發(fā)揮著重要作用。通過(guò)單克隆抗體靶向CD20來(lái)長(zhǎng)期消除細(xì)胞可以減輕復(fù)發(fā)緩解型和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的疾病進(jìn)展。

多發(fā)性硬化癥患者有許多反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位的臨床癥狀。

癥狀包括：

• 視力障礙/視神經(jīng)炎。
• 中樞運(yùn)動(dòng)麻痹。
• 感覺(jué)功能障礙（麻木/感覺(jué)異常）。
• 感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。

這些臨床癥狀是由相應(yīng)白質(zhì)纖維脫髓鞘和軸突損傷引起的“白質(zhì)”癥狀。多發(fā)性硬化癥最常見(jiàn)的形式是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。該疾病的特征是急性炎癥發(fā)作并在一定程度上消退。隨著時(shí)間的推移，癥狀逐漸慢性化，并在沒(méi)有緩解或僅緩解不完全的情況下惡化（多發(fā)性硬化癥的進(jìn)行性形式）。MS患者的灰質(zhì)異常包括記憶功能障礙、疲勞和情緒障礙（例如抑郁）。這些皮質(zhì)功能障礙甚至在疾病的早期階段也會(huì)發(fā)生，與白質(zhì)脫髓鞘無(wú)關(guān)，并且很難與僅白質(zhì)的變化相一致。

進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的治療選擇相對(duì)令人失望，并且仍然具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)可能的原因是缺乏對(duì)導(dǎo)致進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的致病機(jī)制的了解。許多針對(duì)多發(fā)性硬化癥進(jìn)展的各種致病機(jī)制的藥物正在開(kāi)發(fā)中。這些化合物可能針對(duì)免疫系統(tǒng)功能障礙（B細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元、與線(xiàn)粒體損傷相關(guān)的代謝異常或離子通道。

此外，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，使用神經(jīng)保護(hù)療法來(lái)阻止進(jìn)展，或使用修復(fù)療法通過(guò)修復(fù)大腦和脊髓組織來(lái)至少部分逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能障礙的某些方面。常用的多發(fā)性硬化癥疾病緩解療法包括奧瑞珠單抗、利妥昔單抗、那他珠單抗、芬戈莫德和富馬酸二甲酯。西波尼莫德和奧塞珠單抗治療進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥。其中許多藥物仍處于臨床試驗(yàn)的后續(xù)階段，尚未廣泛使用。因此，干細(xì)胞在治療多發(fā)性硬化癥中變得越來(lái)越重要。

已經(jīng)進(jìn)行了許多使用造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，如表2所示。該療法已被證明對(duì)患者是安全的，并且可以減少ALS進(jìn)展。在大鼠模型中使用脂肪干細(xì)胞和納米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的結(jié)果，但需要進(jìn)一步研究將該療法用于人類(lèi)治療。

表2：干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)

各種治療解決方案支持干細(xì)胞的動(dòng)員。這種效果可以通過(guò)施用各種營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如EPO（促紅細(xì)胞生成素）、BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）或GDNF（膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子），趨化因子，例如SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1）細(xì)胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中進(jìn)行了MSC研究。所有干細(xì)胞均通過(guò)腰部鞘內(nèi)注射獲得。一些患者還接受了間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射治療。MRI顯示間充質(zhì)干細(xì)胞位于腦室枕角，表明標(biāo)記的細(xì)胞可能在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中遷移。移植后24小時(shí)后，對(duì)所有患者的數(shù)據(jù)分析總共顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表達(dá)骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴細(xì)胞后，2010）。

2018年里奧達(dá)諾等人。進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 治療MS的有效性和安全性（20名受試者）。在這項(xiàng)為期一年的研究中，同意的受試者在7天內(nèi)接受了7次靜脈輸注20×106UCMSC。在基線(xiàn)、治療后1個(gè)月和1年評(píng)估療效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS)、斯克里普斯神經(jīng)評(píng)定量表、九孔測(cè)試、25英尺步行測(cè)試和RAND Short Form-36生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷。尚未報(bào)告有嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療后1個(gè)月，患者病情的改善最為明顯。這些結(jié)果可能表明，多發(fā)性硬化癥患者接受UC-MSC輸注治療是安全的。

2020年，Petrou等人則在一項(xiàng)臨床研究（試驗(yàn)登記：NCT02166021）中，評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植對(duì)活動(dòng)性和進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者的最佳給藥方法、安全性和臨床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在過(guò)去一年中出現(xiàn)臨床惡化或活動(dòng)的晚期證據(jù)?；颊弑浑S機(jī)分為三組，分別接受經(jīng)皮腔內(nèi)（IT）或靜脈內(nèi)（IV）注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞（1×106/kg）或假注射治療。6個(gè)月后，MSC-IT組和MSC-IV組的一半患者再次接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，另一半患者接受假注射。最初接受假治療的患者被分為兩個(gè)亞組，分別接受間充質(zhì)干細(xì)胞-IT或間充質(zhì)干細(xì)胞-IV治療。研究持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月。

研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問(wèn)題。MSC-IT組和MSC-IV組治療失敗的患者明顯少于假治療組。在1年的隨訪(fǎng)中，分別有58.6%和40.6%接受間充質(zhì)干細(xì)胞-IT和間充質(zhì)干細(xì)胞-IV治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)疾病活動(dòng)跡象，而假體組只有9.7%。

間充質(zhì)干細(xì)胞-IT移植在復(fù)發(fā)率、核磁共振成像中T2病變負(fù)荷的每月變化、25英尺步行測(cè)試、9孔釘測(cè)試、光學(xué)相干斷層掃描、功能性核磁共振成像和認(rèn)知測(cè)試等方面產(chǎn)生了額外的益處。進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的耐受性良好，并能在短期內(nèi)對(duì)重要終點(diǎn)產(chǎn)生有益影響，尤其是對(duì)病情活躍的患者。在一些疾病參數(shù)上，鞘內(nèi)給藥比靜脈給藥更有效。不過(guò)，這是一項(xiàng)二期研究，有必要在后續(xù)臨床試驗(yàn)中繼續(xù)進(jìn)行。不過(guò)，與其他間充質(zhì)干細(xì)胞研究一樣，這項(xiàng)研究的結(jié)果令人充滿(mǎn)希望。

2021年，柳葉刀神經(jīng)學(xué)發(fā)表了一篇文章，主要目的為進(jìn)一步的研究應(yīng)該解決間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)組織修復(fù)相關(guān)參數(shù)的影響。這項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用有其局限性。與其他此類(lèi)研究及其開(kāi)展國(guó)家相比，其優(yōu)勢(shì)在于患者數(shù)量較多。這無(wú)疑增加了其可信度。

在大多數(shù)進(jìn)行的研究中，自體造血干細(xì)胞移植的有效性被定義為無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干細(xì)胞移植治療的侵襲性多發(fā)性硬化癥患者的臨床和MRI結(jié)果。患病15年后，活動(dòng)性CNS疾病患者的無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS) 為44%。具有活動(dòng)性MRI病變的患者的PFS率明顯更高，并且造血干細(xì)胞移植還大大減少了MRI上釓增強(qiáng)病變的數(shù)量和體積。不幸的是，兩名患者死于移植相關(guān)并發(fā)癥。

在95名不同類(lèi)型的多發(fā)性硬化癥患者中。造血干細(xì)胞移植后，根據(jù)臨床和生活質(zhì)量結(jié)果評(píng)估療效。在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)（約4年）中，疾病改善或穩(wěn)定的總體臨床反應(yīng)率為80%。在沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者中，磁共振成像沒(méi)有記錄到活動(dòng)性、新的或擴(kuò)大的病變（2012年）。

2018年，F(xiàn)arinazzo在小鼠模型中證明，在疾病發(fā)作前預(yù)先靜脈注射從脂肪干細(xì)胞 (ASC-NV) 中分離出的納米囊泡 (NV) 可以顯著降低實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 的嚴(yán)重程度，并減少脊髓中的炎癥和脫髓鞘。治療降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞的活性，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞外向性的減少（Farinazzo等人，2018）。

2019年，在一項(xiàng)初步研究中，[NCT00273364]對(duì)110名復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行的造血干細(xì)胞治療 (HSCT) 導(dǎo)致疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)。患者被隨機(jī)分配接受HSCT以及環(huán)磷酰胺和抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。HSCT組中僅3名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。第一年，平均EDSS分?jǐn)?shù)下降（提高）。沒(méi)有死亡，也沒(méi)有潛在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

對(duì)患有進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以確定施用源自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC-NP）的自體神經(jīng)祖細(xì)胞的長(zhǎng)期安全性和有效性。鞘內(nèi)MSC-NP治療的安全性和有效性維持了2年，但殘疾逆轉(zhuǎn)的程度并未得到完全支持。針對(duì)IT-MSC-NP治療而改變的CSF生物標(biāo)志物可能反映了MS治療反應(yīng)的特定免疫調(diào)節(jié)和營(yíng)養(yǎng)機(jī)制?(Harris et al. 2020?)。

為了檢查移植后2和3年后長(zhǎng)期免疫重建對(duì)自體造血干細(xì)胞移植 (AHSCT) 的影響，使用流式細(xì)胞儀對(duì)22名MS患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行了高維免疫表型分析。結(jié)果表明，AHSCT在治療后長(zhǎng)達(dá)3年內(nèi)可誘導(dǎo)MS患者免疫系統(tǒng)的促炎和免疫調(diào)節(jié)成分發(fā)生顯著的重新校準(zhǔn)。觀(guān)察到特定促炎性免疫細(xì)胞（T-helper-17 (Th17) 細(xì)胞）基線(xiàn)頻率較高、免疫調(diào)節(jié)性CD56+自然殺傷細(xì)胞和終末分化CD8+CD28—CD57+細(xì)胞的頻率和絕對(duì)計(jì)數(shù)增加。

2022年，多發(fā)性硬化癥中心/神經(jīng)免疫學(xué)科在另一項(xiàng)研究中，觀(guān)察了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植（鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)）對(duì)MS患者可能的神經(jīng)保護(hù)作用。腦脊液樣本取自48名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者。觀(guān)察是在第一次注射前和治療6個(gè)月后進(jìn)行的。神經(jīng)絲輕鏈（NF-L）被證明是多發(fā)性硬化癥神經(jīng)變性的可靠生物標(biāo)志物。與治療前測(cè)量值相比，鞘內(nèi)MSC治療后6個(gè)月，CSF的NF-L水平顯著降低?(Petrou et al. 2022 )。

與肌萎縮側(cè)索硬化癥一樣，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 也正在作為多發(fā)性硬化癥的治療方法進(jìn)行測(cè)試。將iPSC衍生的神經(jīng)細(xì)胞移植到脫髓鞘模型后，觀(guān)察到活動(dòng)能力顯著改善，髓鞘再生能力增強(qiáng)。直接將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞，例如誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC）和誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（iOPC），而不經(jīng)過(guò)多能階段，是移植的一種替代方法，在先天性髓鞘形成不足模型中有效。隨著人們努力提高iPSC治療的有效性并減少其潛在副作用，iPSC技術(shù)正在不斷進(jìn)步。這給人們帶來(lái)了希望，即它們將成為使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的替代方案。

許多利用干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在進(jìn)行中。只能介紹其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考慮用于治療多發(fā)性硬化癥。它們的使用效果通常令人滿(mǎn)意。盡管如此，并非所有研究都獲得了所謂的終點(diǎn)。大多數(shù)研究人員表示需要進(jìn)行后續(xù)階段的臨床試驗(yàn)，這應(yīng)該以檢查間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性為基礎(chǔ)。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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