概述：神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化等，目前臨床治療仍以對癥支持為主。干細(xì)胞治療被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病的有效方法。現(xiàn)從干細(xì)胞的分類與生物學(xué)特性、干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用、干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制三方面出發(fā)，對干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
神經(jīng)退行性疾病，又稱神經(jīng)變性疾病，是一類原因不明、病程呈進(jìn)行性發(fā)展、不可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以系統(tǒng)性的神經(jīng)細(xì)胞變性為主要病變，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞損傷和(或)死亡，目前臨床上以神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎藥物、抗凋亡藥物等綜合治療以及對癥支持處理為主。這些方法并不能徹底修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞或使其功能得以長期恢復(fù)，最終導(dǎo)致難以治愈的神經(jīng)功能障礙。以干細(xì)胞技術(shù)為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)為解決這一難題帶來了新的希望。
干細(xì)胞的分類與生物學(xué)特性
干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的未分化細(xì)胞，在機(jī)體的生長發(fā)育和疾病發(fā)生中扮演重要角色，是細(xì)胞治療中的首選靶細(xì)胞”。分為以下3類。?
胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞(ESCs)是從早期胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(ICM)或原始生殖細(xì)胞(PGC)分離出來，在體外經(jīng)過分化抑制培養(yǎng)并成功建系的細(xì)胞群體。ESCs在功能上具有發(fā)育全能性，可分化為除胚外組織以外的所有組織類型，理論上在適當(dāng)條件下可以發(fā)育成為一個(gè)完整的有機(jī)體。
目前ESCs已應(yīng)用于發(fā)育學(xué)、 藥物研發(fā)和篩選、組織器官修復(fù)等多個(gè)領(lǐng)域。ESCs可分化為神經(jīng)前體細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞，在帕金森綜合征、阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾 病的治療方面顯示了巨大的潛力。由于ESCs存在倫理爭議、取材困難以及致瘤性等問題，尚未在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
成體干細(xì)胞：成體干細(xì)胞(ASCs)是具有高度增殖和多向分化潛能的未分化細(xì)胞群體，可分化出多種組織細(xì)胞，但失去了發(fā)育成為完整個(gè)體的能力，主要包括間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞以及神經(jīng)干細(xì)胞等。ASCs具有自我更新并且能夠誘 導(dǎo)分化成特定類型組織細(xì)胞的能力例。與ESCs相比， ASCs涉及倫理問題和安全問題較少，臨床應(yīng)用前景更 為廣闊，包括以下3類干細(xì)胞。?
(1)造血干細(xì)胞(HSCs)：是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的造血前體細(xì)胞，主要存在于骨髓、外周血和臍帶血中。造血干細(xì)胞具有自我更新、多系分化潛能、可塑性及異質(zhì)性等生物學(xué)特性。?
(2)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)：間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在于骨髓、脂肪組織、牙髓、臍帶及胎盤等組織 器官，具有分泌多種細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)、多向分化潛 能、組織修復(fù)再生能力、對抗炎癥和凋亡炎效應(yīng)等生物特性，容易分離提取，且易于外源基因的轉(zhuǎn)染和表達(dá)，免疫原性相對較低，在臨床應(yīng)用中無需配型，治療操作相對簡單，在臨床應(yīng)用中極具發(fā)展優(yōu)勢。
(3)神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)：神經(jīng)干細(xì)胞是一種存在于腦和脊髓神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)祖細(xì)胞／前體細(xì)胞，主要存在于側(cè)腦室旁、室管膜下區(qū)以及海馬齒狀回等區(qū)域。在一定條件下，NSCs具有增殖分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛能， 并可能通過分泌多種分子和生長因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。?
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞(iPSc)是利用病毒載體，將轉(zhuǎn)錄因 子(Oct4、Sox2、Klf4、c—Myc等)轉(zhuǎn)入分化的成體細(xì)胞， 使其去分化重編程而成，在表觀遺傳學(xué)、增殖分化及畸胎瘤形成等方面與ESCs極為類似。成體干細(xì)胞在特定條件下被重編程后，恢復(fù)到全能性狀態(tài)。iPSc在移植免疫排斥、干細(xì)胞替代治療、疾病模型、新藥研發(fā)及毒性評估等方面具有廣闊前景。
干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用
神經(jīng)退行性疾病臨床上可分為急性神經(jīng)退行性病和慢性神經(jīng)退行性病變，前者主要包括缺血性腦血管病，后者主要包括阿爾茲海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化癥等，以下從慢性神經(jīng)退行性病變描述干細(xì)胞的應(yīng)用情況。?
干細(xì)胞治療阿爾茲海默?。?/strong>阿爾茲海默病(AD)，是一種呈慢性、進(jìn)行性的以記憶力、學(xué)習(xí)以及日?；顒?dòng)能力喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病，其病理生理過程復(fù)雜，β一淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性積累和Tau蛋白過度磷酸化形 成雙螺旋纖微絲是主要驅(qū)動(dòng)因素。
細(xì)胞的自噬參與了AD的發(fā)生，Aβ周圍聚集被激活的神經(jīng)免疫細(xì)胞一 小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，加速疾病進(jìn)程，炎性環(huán)境再促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的自噬作用，同時(shí)使自噬作用減弱，而神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)一步加重神經(jīng)退行性病變例。
有研究通過體外及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞可改善Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，減少AD神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，延緩AD的早期進(jìn)展。間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)和抗炎因子，可減少AD大鼠Aβ斑塊的形成， 增強(qiáng)神經(jīng)元的活性，改善記憶缺陷，并通過減少Toll樣受體(TLRs)的表達(dá)減輕炎癥，減緩對神經(jīng)退行性疾病的作用。
在一項(xiàng)新的概念驗(yàn)證研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的科學(xué)家們表示，干細(xì)胞移植可能也是治療阿爾茨海默病的一種有希望的方法。
在近日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上的這項(xiàng)研究中，研究人員證明，移植造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞可以有效緩解阿爾茨海默病小鼠模型的多種癥狀和體征。與其他阿爾茨海默病小鼠相比，接受健康造血干細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出記憶和認(rèn)知功能保留，神經(jīng)炎癥減少，β-淀粉樣蛋白積聚顯著減少。
干細(xì)胞治療帕金森病：帕金森病(PD) 是一種以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失或者路易小體形成為主要病理特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。干細(xì)胞移植對帕金森病的治療主要是提供多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞來替代缺失細(xì)胞的功能。 胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞在體內(nèi)微環(huán)境或細(xì)胞因子誘導(dǎo)條件下，移植到PD模型小鼠體內(nèi)可向多巴胺能神經(jīng)元分化，進(jìn)而提升帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。
細(xì)胞療法治療帕金森病Ⅰ期臨床試驗(yàn)效果積極
近期， 拜耳集團(tuán)及其旗下獨(dú)立運(yùn)營的臨床階段細(xì)胞治療子公司BlueRock Therapeutics LP宣布，研究藥物 Bemdaneprocel（BRT-DA01）的I期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果。
作為一種在研細(xì)胞療法，Bemdaneprocel由臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）衍生，并由可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元組成，可通過手術(shù)植入帕金森病患者的大腦。當(dāng)這些細(xì)胞被移植后，它們有可能重建帕金森病患者腦內(nèi)受破壞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能。試驗(yàn)表明，Bemdaneprocel在研究中的所有12名患者中顯示了良好的耐受性。
拜耳表示帕金森干細(xì)胞療法在初步試驗(yàn)中改善了癥狀
此外，對該研究次要終點(diǎn)的評估展示了移植的可行性，以及細(xì)胞在大腦中存活和植入一年的證據(jù)。根據(jù)上述結(jié)果，該研究的II期臨床正在計(jì)劃中，并預(yù)計(jì)于2024年上半年開始招募患者。在國內(nèi)，賽傲生物與上海市東方醫(yī)院吳景文教授合作的干細(xì)胞臨床研究國家備案項(xiàng)目《人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病的臨床研究》項(xiàng)目也在順利開展中，初步數(shù)據(jù)顯示了良好的臨床治療潛力。
多能干細(xì)胞療法為帕金森患者帶來了新希望。
我國，1998年首次報(bào)道人胚胎干細(xì)胞（hESC）體外分離成功，2007年首次報(bào)道人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（hiPSC）制備成功。多能干細(xì)胞逐漸被探索用于各種疾病和損傷的細(xì)胞治療，帕金森病細(xì)胞治療也隨之邁入了干細(xì)胞時(shí)代。
干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化：肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種無法治愈且致死性的神經(jīng)退行性病變，主要表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺失，導(dǎo) 致漸進(jìn)性性肌肉無力、萎縮及呼吸衰竭，最終導(dǎo)致死亡。
干細(xì)胞治療通過移植表達(dá)GFs的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療漸凍癥小鼠，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞可保存運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生，顯著延長生存期，明顯延遲運(yùn)動(dòng)功能障礙的進(jìn)展，其機(jī)制可能為骨髓MSCs表達(dá)的肝細(xì)胞生長因子(HGF)、GDNF、胰島素樣生長因子(IGF)調(diào)控微環(huán)境，刺激新的神經(jīng)元再生，替換退化或死亡的神經(jīng)元。神經(jīng)營養(yǎng)生長因子(NTFs)可以延長漸凍癥運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ALS患者鞘內(nèi)移植(IT)和肌內(nèi)注射(IM)單劑量 MSCs—NTF是安全的，并顯示了早期有效的指征。?
iPSCs可定向分化為高度富集的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MNs)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(ACs)功能群體，效率高達(dá)85％以上。iPSCs還可分化為類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，將其移植至成年小鼠的大腦內(nèi)，植入后細(xì)胞可整合到宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞分化成熟、膠質(zhì)細(xì)胞形成、小膠質(zhì)細(xì)胞整合，且軸突向宿主大腦的多個(gè)區(qū)域生長。
首次基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植治療漸凍癥臨床試驗(yàn)始于2019年，細(xì)胞移植對提高和改善患者的運(yùn)動(dòng)和行為功能取得了一定的效果。?
干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制
目前干細(xì)胞修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的機(jī)制主要有以下幾種：
①干細(xì)胞在特定的條件下激活、 遷移、歸巢至損傷區(qū)域，外源性地替代受損細(xì)胞，橫向分化為神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)受損細(xì)胞的修復(fù)與再生；
②干細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，維持神經(jīng)元數(shù)量，減 輕組織損傷和功能喪失；
③干細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)軸突再生，重塑神經(jīng)組織，進(jìn)而恢復(fù)其功能；
④干細(xì)胞分泌具有抗炎作用的生物活性分子，有助于緩解炎癥反應(yīng)，改善受損區(qū)域的局部微環(huán)境，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與再生。
目前尚無評價(jià)干細(xì)胞與宿主之間的突觸連接以及神經(jīng)電生理變化的有效方法，外源性干細(xì)胞分化而成的神經(jīng)細(xì)胞能否與移植宿主之間的神經(jīng)通路徹底整合還需要進(jìn)一步深入研究闡明。
此外，干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病中，對于已經(jīng)形成退變和發(fā)生壞死 的神經(jīng)元沒有逆轉(zhuǎn)作用；即使去除了淀粉樣斑塊，也不能完全改善認(rèn)知功能。因此，及早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病，盡早應(yīng)用干細(xì)胞治療，會(huì)有較好療效。
展望與小結(jié)?
干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中具有廣闊的治療前景，但干細(xì)胞治療尚處于臨床試驗(yàn)階段，仍有許多關(guān)鍵問題需要解決，如干細(xì)胞移植的安全性、有效性及變異等問題。
后續(xù)將通過規(guī)范干細(xì)胞的制備條件與標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)移植后遠(yuǎn)期的預(yù)后及安全性評價(jià)等措施，?
以期為干細(xì)胞在治療神經(jīng)退行性疾病的廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。 綜上所述，自體來源干細(xì)胞是干細(xì)胞治療的理想細(xì)胞來源，但臨床患者自身來源的間充質(zhì)干細(xì)胞往往處于衰老狀態(tài)，是限制自體干細(xì)胞移植的一個(gè)瓶頸問題。 間充質(zhì)干細(xì)胞衰老既增加了間充質(zhì)干細(xì)胞對缺氧損傷的易感性，還損害了其旁分泌作用。
此外，優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞體外分離過程及保存方法，對于干細(xì)胞臨床應(yīng)用同樣至關(guān)重要。外周血HSCs的有效動(dòng)員、采集及凍存效果是其移植能否成功 的關(guān)鍵條件和前提?？赏ㄟ^優(yōu)化采集模式、制定標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，確保外周血HSCs的數(shù)量及質(zhì)量。隨著對干細(xì)胞技術(shù)研究的不斷深入，干細(xì)胞將為神經(jīng)退行性疾病患者帶來希望。
參考資料：楊超,劉明浩,白帆,等. 干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展[J]. 北京醫(yī)學(xué),2023,45(2):154-157. DOI:10.15932/j.0253-9713.2023.02.014.
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