間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種源于中胚層多能干細(xì)胞，具有易增殖、特異性多向分化和免疫調(diào)節(jié)等獨特的特點，且來源廣泛，可從多種組織中分離獲得。

近年來，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫學(xué)特征上表現(xiàn)低免疫原性，主要體現(xiàn)在MSC幾乎不表達主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子，以及僅表達可以忽略的MHc一Ⅱ類分子和其他共刺激因子，因此不會激活異基因活化的免疫細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞)。

除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可在參與免疫的過程中， 通過“免疫豁免”逃避宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)，表現(xiàn)為MSC影響抗原遞呈細(xì)胞成熟、活化和遞呈，抑制免疫應(yīng)答啟動，即各類免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、Treg細(xì)胞等)的增殖、活化受到抑制。另外，Msc的增殖分化等潛能不受低溫影響，便于儲存和研究。作為“種子細(xì)胞”的Msc正是憑借其自身特點和獨特功能，在自身免疫相關(guān)疾病、組織損傷修復(fù)、移植物抗宿主病等應(yīng)用中顯示良好的療效。

本文就間充質(zhì)干細(xì)胞在多種皮膚疾病(包括白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、及大皰性表皮松解癥)及伴有皮膚表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病(如系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡) 的應(yīng)用治療和可能的作用機制進行綜述，為這些相關(guān)皮膚病的診治提出一個新方向。

干細(xì)胞治療自身免疫性皮膚病的相關(guān)研究進展

01干細(xì)胞治療白癜風(fēng)的研究進展

白癜風(fēng)是一種以黑色素細(xì)胞缺乏或功能障礙引 起的色素脫失性皮膚黏膜疾病，其中自身免疫、氧化應(yīng)激以及遺傳因素等多種因素在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

最近有學(xué)者研究證明窄譜中波紫外線(NB—UVB)聯(lián)合MSC移植治療可改善白癜風(fēng)小鼠模型，并提出其可能是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)從而發(fā)揮作用。所有白癜風(fēng)皮損周圍均有CD8+T細(xì)胞浸潤，zhou等發(fā)現(xiàn)與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)的真皮Msc可通過抑制cD8+T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡，并調(diào)節(jié)其細(xì)胞因子/趨化因子產(chǎn)生從而降低皮損炎癥反應(yīng)。

2022年，《中國醫(yī)療美容》期刊發(fā)表了一篇《干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)56例的臨床療效觀察》的文章，目的：探討干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用效果，分析其臨床應(yīng)用價值。

方法：選取2019年1月～2020年12月至我院就診的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者56例為研究對象，對其進行干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療，觀察其治療效果、不良反應(yīng)的發(fā)生率及患者滿意度。

結(jié)果：在結(jié)束治療的6個月后，56例患者中，痊愈患者38例，占比為67.85％；顯效11例，占比為19.64％；有效4例，占比為7.14％；無效3例，占比為5.35％，總治療有效率為94.64％。在此期間，56例患者中出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.7％；在隨訪的最后一天，對所有患者發(fā)放治療療效滿意度的調(diào)查問卷，100分28例，95分21例，90分5例，低于90分2例，治療滿意度為96.42％。

結(jié)論：對白癜風(fēng)患者進行干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療，其治療效果明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得臨床推廣。提示干細(xì)胞移植在白癜風(fēng)治療中可作為一種潛在的方向。

02干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎的研究進展

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種特發(fā)性炎癥性疾病，與遺傳過敏素質(zhì)有關(guān)，以瘙癢性濕疹皮損、皮膚屏障功能受損、Th2型免疫過度激活為特征，經(jīng)常伴有血清免疫球蛋白E(IgE)水平升高。

近年有研究提出Msc提取物可顯著減輕皮炎，降低AD促炎因子水平，包括IFN-y、IL-17、IL-4和IL-13，即通過促進免疫抑制和減少T細(xì)胞反應(yīng)緩解AD癥狀。

臍帶血MSC治療中重度AD患者的有效性和安全性在臨床試驗 (I/IIa期)中得到證實，臨床癥狀評分、血清IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均降低。抗特應(yīng)性作用表現(xiàn)為：MSC不僅可降低巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 (MIP-2) 水平，調(diào)節(jié)miR一122a—SOCSl軸表達，進而減少趨化因子CXCLl3的分泌，還可調(diào)控Thl/Th2表達，減輕AD相關(guān)臨床癥狀。此外，Msc可以通過調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶2(COx一2)信號通路的方式，影響AD患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞的增殖、成熟進而緩解癥狀。

03干細(xì)胞治療銀屑病的研究進展

銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，主要累及皮膚和(或) 關(guān)節(jié)，其特征是角化細(xì)胞過度增殖、真皮血管增殖和擴張以及炎癥細(xì)胞浸潤表皮或真皮。

基于咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型研究表明，注射人羊膜Msc可明顯抑制體內(nèi)促炎因子的表達以及降低T淋巴細(xì)胞的增殖，對銀屑病樣皮炎起到治療作用。

近日，國際權(quán)威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等機構(gòu)完成的一項1/2a期單臂臨床試驗結(jié)果，該臨床試驗旨在初步評估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的安全性與有效性。據(jù)悉，該臨床試驗結(jié)果是全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域首次發(fā)布的系統(tǒng)性臨床試驗結(jié)果，而此前均為零星的個案報道。

共有17名銀屑病患者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪6個月時，沒有相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，接受治療的患者中，47.1%的患者至少有40%的改善，35.3%的患者改善超過75%；以及17.6%的患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)?改善超過90%以上。

已有研究證實銀屑病患者體內(nèi)異常的間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用：

• (1)患者體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能異常，影響角質(zhì)形成細(xì)胞，刺激其過度增殖并抑制其凋亡，增加糖酵解，減少細(xì)胞連接，從而導(dǎo)致棘層增厚，形成銀屑病樣皮損。
• (2)間充質(zhì)干細(xì)胞不僅分化為血管內(nèi)皮能力增強，還可使促血管生成細(xì)胞因子和促血管生成基因過表達，如基因PECAMl、GSl、AMOT、EcMl等。因此，推測銀屑病皮損點狀出血(Auspitz征)的病理機制可能與患者體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)。
• (3)銀屑病間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫能力受損，導(dǎo)致炎癥因子異常分泌。

這為干細(xì)胞治療銀屑病提供了有力的證據(jù)支持。

04干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥的研究進展

系統(tǒng)性硬皮病(SSc)是 一種以局限或彌漫性膠原纖維進行性硬化為特征的全身自身免疫性疾病，可侵及皮膚和多種器官。盡管其臨床具有異質(zhì)性，但其共同的病理基礎(chǔ)均為組織纖維化、血管損傷和異常炎癥反應(yīng)。

目前一些小規(guī)模的臨床探索性研究進一步開展，zhang等人應(yīng)用血漿置換聯(lián)合臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥患者1月后發(fā)現(xiàn)皮膚潰瘍疼痛改善，治療后1年，患者的改良Rodnan皮膚評分從最初20.1降至13.8。12例SSc患者皮下局部注射脂肪MSC后發(fā)現(xiàn)，患者雷諾現(xiàn)象和肢端潰瘍好轉(zhuǎn)、手部疼痛減輕，生活質(zhì)量提高。

結(jié)合現(xiàn)有研究，間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥機制考慮以下幾個方面：

• (1)調(diào)節(jié)免疫：間充質(zhì)干細(xì)胞進入機體后， 通過細(xì)胞直接或間接等途徑調(diào)節(jié)ssc體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)，分泌多種可溶性細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長因子(HGF)、ⅡBl哚胺2， 3雙加氧酶(ID0)、前列腺素E2等，并將促炎Thl反應(yīng)轉(zhuǎn)化為抗炎Th2反應(yīng)，在一定程度上重塑免疫微環(huán)境。
• (2)促進血管和組織再生修復(fù)：間充質(zhì)干細(xì)胞分泌血管生成因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo) 內(nèi)皮祖細(xì)胞管狀結(jié)構(gòu)形成及血管再生，有效恢復(fù)血流循環(huán)，增加局部損傷組織的血運和供養(yǎng)，以此改善受損細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)，并抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的組織損傷與凋亡，減少雷諾現(xiàn)象和潰瘍的發(fā)生。
• (3)抗纖維化作用：間充質(zhì)干細(xì)胞可有效降低皮膚I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、儀-平滑肌肌動蛋白 和轉(zhuǎn)化生長因子一p1(TGF-β1)等促纖維化相關(guān)分子表達。除此之外，MSC可能還通過多種途徑綜合作用達到抑制纖維化效果，如抑制成纖維細(xì)胞活化、減少膠原成分和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生并促進EcM降解、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)等。

05干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病。近年來，SLE的“間充質(zhì)干細(xì)胞缺陷”學(xué)說被提出，認(rèn)為缺陷的MSC可能損傷免疫調(diào)節(jié)作用，體現(xiàn)為T、B淋巴細(xì)胞增殖分化異常、抗體分泌功能減弱、單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對免疫復(fù)合物清除功能降低以及NK細(xì)胞功能異常，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動。

多項自身對照研究進一步在臨床開展，發(fā)現(xiàn)經(jīng)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，獲得良好臨床療效，顏面部紅斑、皮疹較前好轉(zhuǎn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度指數(shù)(SLE— DAI)評分顯著下降，臟器損傷減輕。

基于目前的研究，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機制可能包括：通過提高樹突狀細(xì)胞活性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群功能，促使Thl/Th2平衡偏向Thl，促進Treg細(xì)胞生成，還可抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生。

2022年，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志發(fā)表了《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》，文章概述了多項臨床研究已證實間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE患者安全且有效。為了規(guī)范間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用，專家組對間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE的適應(yīng)證、用法、輸注次數(shù)及細(xì)胞數(shù)、輸注前用藥以及輸注后合并用藥，以及在合并妊娠、感染和腫瘤等情況時的應(yīng)用制定了推薦意見。

06干細(xì)胞治療大皰性表皮松解癥的研究進展

大皰性表皮松解癥(RDEB)是由于VII型膠原編碼 基因突變所致皮膚和(或)黏膜遺傳性水皰性皮 膚病。Rashidghamat等和Petrof等分別報道了10名RDEB成年患者和患兒經(jīng)靜脈注射MSC后，顯著降低了疾病嚴(yán)重程度，皮膚炎癥和瘙癢、 疼痛癥狀出現(xiàn)短暫但有臨床意義的改善。

另外在最近一項關(guān)于同種異體人臍帶血Msc治療RDEB患者臨床I/IIa期試驗中，發(fā)現(xiàn)患者的紅斑水皰嚴(yán)重程度減輕，水泡計數(shù)、皮損面積明顯減少，生活質(zhì)量改善顯著。

最近一項體外試驗顯示，皮內(nèi)注射“工程化改造”的MSC(engineered MSC)能在RDEB皮膚移植嵌合體中檢測到沉積的新生VII型膠原和錨定纖維密度恢復(fù)。提示其在恢復(fù)RDEB基底膜帶結(jié)構(gòu)方面具有很大的潛力。

總結(jié)和展望

現(xiàn)有的關(guān)于干細(xì)胞與自身免疫性皮膚病的研究，多數(shù)停留在動物實驗和小樣本量臨床研究，隨訪時間較短，研究結(jié)果易產(chǎn)生偏倚。同時，對于間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)自身免疫性皮膚病的具體作用機制尚未完全研究清楚，因此，需要投入更多高質(zhì)量基礎(chǔ)研究以及臨床試驗進一步闡明干細(xì)胞在治療自身免疫性皮膚病中的作用機制。

此外，有關(guān)干細(xì)胞的用藥方法、劑量、頻次、療程以及安全性等一系列問題也需進一步深入研究。

參考資料：宋萌萌,李曦芝,駱志成. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性皮膚病[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2023,17(2):149-153. DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2023.02.009.

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