肝硬化(liver cirrhosis，LC)是一種常見的慢性肝病，我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。表現(xiàn)為肝細胞變性壞死、纖維組織彌漫性增生、再生結節(jié)形成等，最終使肝臟逐漸變形、變硬。晚期常出現(xiàn)上消化道出血、繼發(fā)感染、腹水、癌變等并發(fā)癥。

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導致正常肝細胞壞死和肝星狀細胞活化，進而造成肝內細胞外基質過度沉積和肝臟結構破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，以干細胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。由于干細胞在體內可通過分化為肝細胞、免疫調節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應激和抗凋亡等途徑促進肝損傷修復；因此，未來干細胞移植有望成為延長肝硬化患者生存率的有效方法。

近十年干細胞治療肝硬化的臨床成果展示

近年來，基于干細胞移植技術治療肝硬化成為新的研究熱點，國內外學者對此開展了一系列基礎及臨床研究，并取得了一定成果，為肝硬化的治療提供了新的選擇。本文就近十年干細胞治療肝硬化的臨床研究進展作一綜述。

干細胞治療肝硬化的主要事件

2005年，德國學者首次將干細胞用于肝病治療，證實干細胞可以促進肝臟再生。隨后，國內外學者進行了大量干細胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫(yī)學會醫(yī)學工程學分會干細胞工程學組發(fā)布了我國第1個干細胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發(fā)布以來，干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。

2021年，華醫(yī)學會醫(yī)學工程學分會干細胞工程學組再次發(fā)布了《干細胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R（2021）》。

近十年干細胞治療肝硬化臨床案例研究進展

2013年，天津醫(yī)藥期刊發(fā)表了一篇臍帶血干細胞移植治療非肝炎后肝硬化的臨床研究^[1]。

目的：探討臍帶血干細胞經(jīng)肝動脈灌注移植治療非肝炎后肝硬化的臨床療效。

方法：12例非肝炎后肝硬化失代償期患者,經(jīng)肝動脈灌注人臍帶血干細胞懸液10～15mL，術前1周，術后1周、1個月及3個月觀察丙氨酸轉氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、纖維蛋白原(FIB)水平變化，同時觀察臨床癥狀及體征的改善情況。

結果：臍帶血干細胞經(jīng)肝動脈灌注移植治療非肝炎后肝硬化安全可靠，近期療效顯著。

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2014年，中國全科醫(yī)學在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效觀察的論文^[2]。

目的：探討臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效。

方法：選擇2009年8月—2011年2月在鄭州大學附屬鄭州市中心醫(yī)院就診的失代償期肝硬化患者46例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組24例，對照組22例。對照組患者給予常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎上加用臍血間充質干細胞移植治療。觀察兩組患者治療前，治療1、2、4、8\12周時血漿清蛋白、前清蛋白、總膽紅素水平變化及不良反應發(fā)生情況，并于治療前、治療12周時對治療組患者進行SF-36量表(中文版)評分。

結果：臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化安全有效，能有效改善患者肝功能和生活質量，延緩其病程進展。 

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2015年，中華細胞與干細胞雜志(電子版)發(fā)表了一篇干細胞移植治療肝硬化的臨床研究的論文^[3]。

目的：觀察外周血干細胞及臍帶血干細胞移植治療肝硬化的臨床療效。

方法：選取2009年8月至2010年6月期間在成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內科行干細胞治療的失代償期肝硬化患者34例，對患者進行自身對照的臨床研究，外周血干細胞移植14例，臍帶血干細胞移植20例，并比較兩種干細胞治療肝硬化的療效。將干細胞通過肝動脈途徑植入患者肝臟內，于移植后2周、4周、8周進行肝功能、凝血指標檢測，并于4周及8周行腹部B超及胃鏡檢查，觀察患者移植后不同時間癥狀改善情況及術后不良反應的發(fā)生情況。對移植術后生化指標的改變，采用非參數(shù)Firedman檢驗及t檢驗進行統(tǒng)計學分析。

結論：干細胞移植治療失代償期肝硬化是一種安全、有效的方法，尤其是在提高白蛋白水平及改善凝血功能方面有很好的療效，可作為肝移植治療的過渡或補充治療。

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2016年，安徽醫(yī)科大學學報報道了一篇臍血干細胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性評價的臨床研究綜述^[4]。

目的：觀察臍血干細胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性。

方法：收集失代償期肝硬化患者80例，其中50例患者自愿選擇臍血干細胞移植作為觀察組，在內科保守治療基礎上給予臍血干細胞移植治療；30例患者選擇內科保守治療作為對照組。隨訪觀察監(jiān)測兩組患者的一般情況、臨床癥狀以及肝功能、凝血功能、甲胎蛋白等指標。對比分析兩組患者治療后1、6、12個月的療效。

結果：1治療12個月后,觀察組76%(38/50)患者治療后精神狀態(tài)、乏力、食欲等相關臨床癥狀及黃疸、腹水等體征有所改善；對照組40%(12/30)患者經(jīng)治療后上述癥狀及體征有所改善；2觀察組在治療后1、6、12個月時肝功能各項指標[白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、總膽紅素(TBil)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)]、凝血酶原活動度(PTA)與治療前比較逐漸好轉(P<0.05)。

結論：臍血干細胞移植治療失代償期肝硬化療效明顯、安全性好,并且優(yōu)于內科保守治療。 

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2017年，實用肝臟病雜志刊發(fā)了一篇人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察的文章^[5]。

目的：觀察人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化患者的安全性及對肝功能的改善作用。

方法：選擇失代償期酒精性肝硬化患者80例,隨機分為治療組40例和對照組40例。對照組行護肝治療,治療組在此基礎上經(jīng)股動脈插管至肝固有動脈,注入臍帶血單個核細胞1⁵×107治療。

結論：人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化患者可以改善肝臟的合成功能，安全性好。

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2018年，一項來自解放軍第105醫(yī)院感染科臨床研究表明：多次接受臍帶間充質干細胞移植治療可改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，安全性可行^[6]。

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受單次HUC-MSCs肝內移植治療2例，接受多次細胞移植治療20例，另20例對照組接受常規(guī)內科治療。在隨訪12個月和24個月后，三組肝功能指標變化的比較：單次移植組血清ALB水平顯著高于對照組；在隨訪36個月結束時，多次移植組血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh評分與單次移植組和對照組相比，均有顯著統(tǒng)計學差異；在隨訪36個月結束時，多次接受細胞移植患者肝臟最大平掃面積較對照組顯著增大，脾臟長度和厚度較對照組顯著縮小。

在肝內移植后，臍帶間充質干細胞可直接到達受損的肝損傷部位，一方面可分化成新的肝臟功能細胞，或還能“催醒”自身肝臟細胞；另一方面，通過臍帶間充質干細胞分泌的各種細胞因子，修復和營養(yǎng)受損的干細胞。

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2019年，中國知網(wǎng)在刊發(fā)了一篇新鄉(xiāng)醫(yī)學院進行了一項臍帶間充質干細胞移植治療終末期肝硬化的臨床療效觀察的論文^[7]。

目的：通過對比分析,初步研究終末期肝硬化患者通過臍帶間充質干細胞移植治療后的臨床療效及安全性。

方法：選擇2014年至2016年在本院治療,并經(jīng)臨床診斷為肝硬化終末期(CTP B和C級)患者70例,隨機分為2組,各35例。1組為為對照組,進行常規(guī)藥物治療。1組為干預組,除常規(guī)藥物治療外,同時經(jīng)肝動脈介入移植臍帶間充質干細胞;分別于治療前及治療后1、2、4、8、12周對兩組患者的血清谷丙氨酸轉移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血氨(AMON)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fbg)水平的變化情況，臨床癥狀改善情況及不良反應進行隨訪，并對比分析。

結果：臍帶間充質干細胞移植治療終末期肝硬化能夠改善患者的肝功能指標及凝血指標，改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質量，并且具有一定的安全性。 

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2020年，中國肝臟雜志刊發(fā)了一篇臍帶間充質干細胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察的文章^[8]。

目的：探討臍帶間充質干細胞在失代償期肝硬化治療方面的療效。

方法：采用貼壁法分離培養(yǎng)臍帶間充質干細胞,靜脈輸注移植入12例乙型肝炎失代償期肝硬化患者體內,觀察臨床癥狀,檢測肝功能指標(ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶)的變化。

結果：治療后12周,試驗組肝功能指標評估改善顯著高于對照組(P<0.05)，其中白蛋白指標改善尤為明顯(治療前。

結論：臍帶間充質干細胞移植安全可行，并能夠有效改善肝硬化患者臨床癥狀，對肝組織功能具有良好的修復作用。

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2021年，國內王福生院士的最新研究結果顯示，臍帶間充質干細胞顯著改善失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。相關研究結果（預印本）在國際肝病學雜志（Hepatology International）審議中^[9]。

共有219例患者納入研究，其中108名患者接受干細胞治療，111名患者作為對照組，并進行了長達75個月的隨訪。結果顯示，臍帶間充質干細胞可以減輕肝素的氨基轉移，明顯改善肝臟功能，并且干細胞治療組的總體生存率高于對照組。這一研究給間充質干細胞治療肝硬化的安全性和有效性提供了新的證據(jù)。

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2022年，福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院干細胞臨床研究機構及肝內科申報的 “一項評價臍帶間充質干細胞治療失代償期肝硬化的有效性和安全性的前瞻性臨床對照研究”通過國家衛(wèi)健委及國家藥監(jiān)局審查并獲得備案^[10]。此前，國內已經(jīng)有多個干細胞治療的備案項目：

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2023年，武漢大學人民醫(yī)院江應安教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心石磊教授等研究者合作，對13項間充質干細胞治療肝硬化、慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）的臨床研究進行了薈萃分析^[11]。

結果表明，間充質干細胞的治療安全，并且可以改善終末期肝病患者的肝功能和生存率。

薈萃分析干細胞治療肝硬化安全有效

這項薈萃分析對過去10年內的13項臨床研究進行了綜合評估，涉及854名患者。這些研究主要關注了MSC治療對肝功能的影響，同時評估了骨髓和臍帶來源的MSC對逆轉肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究結果顯示，MSC治療能夠顯著改善患者的肝功能參數(shù)，如MELD評分、TB水平和ALB水平。與常規(guī)治療相比，這意味著MSC治療可以有效地恢復肝臟的正常功能，從而提高患者的生活質量。

此外，干細胞治療還能顯著提高肝硬化和ACLF患者的生存率。這一發(fā)現(xiàn)對于那些無法接受肝移植或其他傳統(tǒng)治療的患者來說，無疑帶來了新的希望。

更進一步的亞組分析顯示，相比肝硬化患者，ACLF患者在多數(shù)時間點上從MSC治療中受益更多。本研究表明間充質干細胞治療可能為ACLF的治療提供另一種潛在的選擇。

值得注意的是，這些研究中并沒有報告間充質干細胞治療引發(fā)的任何嚴重副作用或不良事件。這進一步證實了MSC治療的安全性，使其成為一個可靠的治療選擇。

結論：總的來說，這項薈萃分析為干細胞治療肝病提供了有力的證據(jù)，顯示其在改善肝功能和提高生存率方面的潛在益處。

隨著全球范圍內臨床研究深入開展，干細胞療法將在肝病干預中發(fā)揮愈發(fā)重要的作用，希望未來間充質干細胞治療能夠成為肝病治療的新方向，改善我國肝病防治現(xiàn)狀。

參考資料：

[1]楊彥林,王樹平,王麗華等.臍帶血干細胞移植治療非肝炎后肝硬化的臨床研究[J].天津醫(yī)藥,2013,41(01):67-68.

[2]公建莊,杜晨旭,陳雅寧等.臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效觀察[J].中國全科醫(yī)學,2014,17(20):2392-2395.

[3]賀莉,喬麗娟,曾維政等.干細胞移植治療肝硬化的臨床研究[J].中華細胞與干細胞雜志(電子版),2015,5(01):41-45.

[4]周詩君,葉英,李家斌.臍血干細胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性評價[J].安徽醫(yī)科大學學報,2016,51(07):1035-1038.DOI:10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.07.026.

[5]周新人,王方,云升皓等.人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察[J].實用肝臟病雜志,2017,20(02):232-233.

[6]張駿飛,宋海燕,陳曦等.多次人臍帶間充質干細胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究[J].實用肝臟病雜志,2018,21(05):693-696.

[7]趙小麗. 臍帶間充質干細胞移植治療終末期肝硬化的臨床療效觀察[D].新鄉(xiāng)醫(yī)學院,2019.DOI:10.27434/d.cnki.gxxyc.2019.000352.

[8]薛超,馬文娜,孫慶文等.臍帶間充質干細胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察[J].肝臟,2020,25(01):66-68.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2020.01.024.

[9]Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial，https://www.researchsquare.com/article/rs-293044/v1

[10]DOI：10.1186/s13287-023-03494-2

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