帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，影響基底核，導(dǎo)致運動和認知功能受損。多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元的喪失或其變性以及路易體的聚集是這種疾病的標志。用于治療帕金森病的藥物可以緩解癥狀并維持生活質(zhì)量，但目前尚無治愈方法。需要開發(fā)能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性的療法。

隨著細胞替代療法技術(shù)的快速進步，醫(yī)療專業(yè)人員正在努力尋找可以恢復(fù)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的治療方法。由于間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)含量豐富、具有增殖能力和免疫調(diào)節(jié)能力，研究人員已開始關(guān)注使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的細胞療法。在這里，我們回顧了基于間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的方法及其修復(fù)帕金森病患者多巴胺神經(jīng)元的各種機制。

干細胞作為治療帕金森病的候選者

神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的進行性死亡稱為神經(jīng)變性。最近的研究表明，神經(jīng)元甚至在死亡之前就失去了其正常的結(jié)構(gòu)和功能，這意味著簡單地阻止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種成功的治療技術(shù)。因此，干細胞療法似乎是最成功的治療選擇。

1979年，將產(chǎn)前大鼠DAergic神經(jīng)元移植到具有良好移植物存活和軸突生長的大鼠PD模型中，以改善運動障礙。這項研究證明，細胞療法可以恢復(fù)由輕微腦組織損傷引起的缺陷——一種將骨髓源性間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）轉(zhuǎn)化為神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌細胞（NTFSCs）的程序，該細胞可釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ BNDF）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）已經(jīng)建立。在PD細胞模型中，NTF-SC條件培養(yǎng)基提供了顯著的保護，并且在損傷后將NTF-SC移植到大鼠模型中導(dǎo)致移植細胞重新定位到受影響的部位并恢復(fù)受損的DAergic神經(jīng)末梢系統(tǒng)在紋狀體中。

干細胞的類型

干細胞根據(jù)其分化和起源的分類如圖所示（11）。

不同類型的間充質(zhì)干細胞比較

不同來源的間充質(zhì)干細胞被發(fā)現(xiàn)具有一定的相似性，例如相同的表面標記和一些差異。因此，整理這些相似點和差異以確定哪一種最適合細胞治療至關(guān)重要。此外，對于干性相關(guān)基因，BM-MSC和脂肪組織源性MSC (AD-MSC) 具有非常相似的轉(zhuǎn)錄譜。臍帶源性干細胞（UC-MSCs）、BM-MSCs和AD-MSCs的表面抗原表達、分化能力和免疫抑制活性相同，但UC-MSCs表現(xiàn)出比其他細胞更高的增殖率和最低的表達量衰老標志物。另一方面，AD-MSCs的培養(yǎng)時間最短，增殖率最低。其他研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs比BM-MSCs具有更大的增殖潛力，并且分化的AD-MSCs中神經(jīng)標志物的表達更高。BM-MSCs中血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGFβ1) 等某些因子的分泌水平明顯高于AD-MSCs。

此外，UCMSCs比牙髓源性MSC（DP-MSCs）具有更高的增殖率，而DP-MSCs的細胞凋亡和衰老發(fā)生率較低，并且在傳代培養(yǎng)后其細胞形狀保持不變。此外，與BM-MSC相比，DP-MSC和源自人脫落乳牙（SHED）的干細胞表現(xiàn)出更好的神經(jīng)發(fā)生分化能力。人子宮內(nèi)膜干細胞（hEDSC）是PD治療中細胞療法的新來源。它們似乎可以通過簡單、安全、無痛的方法（如子宮頸抹片檢查）廣泛獲得和收集。

表格1：MSC的不同來源及其應(yīng)用。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的作用機制

間充質(zhì)干細胞是多能祖細胞，間充質(zhì)干細胞可以分化為多巴胺神經(jīng)元，這將有助于帕金森病患者丟失的神經(jīng)元的功能恢復(fù)。一旦MSC被動員到受損部位，就會通過激活各種機制來參與組織修復(fù)和再生。在多項研究中，MSC的多效作用已被揭示，為它們提供了相當大的治療潛力。

• 由于間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)的廣泛利用性、增殖能力和免疫調(diào)節(jié)特性，引起了對帕金森病感興趣的研究人員的極大關(guān)注。間充質(zhì)干細胞具有多種發(fā)揮治療潛力的途徑。保護性神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、肝細胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（損傷部位的MSC會分泌TGF-β）、β-神經(jīng)生長因子（β-NGF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和成纖維細胞生長因子2（FGF-2）、抗凋亡因子和細胞因子。MSC可以通過產(chǎn)生白介素 (IL)-10和TGF-β39等抗炎細胞因子，以及抑制腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ (IFN-γ) 等促炎細胞因子，從而以這種方式幫助修復(fù)PD患者的大腦。

• 通過旁分泌信號傳導(dǎo)和多能性，間充質(zhì)干細胞還可以調(diào)節(jié)造血作用并促進組織再生。
• MSC可以分化成神經(jīng)譜系，其中包括DAergic神經(jīng)元前體。
• 由于受損的線粒體在DAergic神經(jīng)元的神經(jīng)變性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，最近的研究表明MSC可以將線粒體轉(zhuǎn)運至受損部位，這表明了另一種可能在PD治療中發(fā)揮優(yōu)勢的潛在機制。
• MSC治療不存在腫瘤轉(zhuǎn)化的風險，而且是安全的。
• 由于自噬溶酶體生成不足而導(dǎo)致的自噬功能障礙可能與神經(jīng)毒素治療的PD模型中的DAergic細胞死亡有關(guān)。然而，MSC治療增強了自噬溶酶體的產(chǎn)生并抑制了α-syn的表達，可能增加了DAergic神經(jīng)元對環(huán)境神經(jīng)毒素的存活率。

研究表明，免疫系統(tǒng)可以識別并破壞PD患者大腦中異常積累的α-突觸核蛋白作為抗原?；颊唧w內(nèi)多種炎癥細胞因子增加。間充質(zhì)干細胞在細胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中的作用對于治療各種疾病將變得非常重要。在一定的培養(yǎng)條件下，MSC還可以發(fā)育成神經(jīng)元樣細胞。研究結(jié)果顯示，運動功能得到極大改善。如圖（3) 顯示了MSC在PD中的機制。

間充質(zhì)干細胞誘發(fā)的多巴胺修復(fù)神經(jīng)元的可能機制

成功的MSC治療涉及多種機制。外源性和內(nèi)源性因素以多種方式共同作用，以協(xié)助恢復(fù)。外部因素對于干細胞（SC）至關(guān)重要，注射的細胞通過外部因素改變潛在的微環(huán)境，甚至整合到宿主神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中。內(nèi)源性因素與宿主對SC引入的反應(yīng)及其對SC行為和生存的影響有關(guān)。

MSC有兩個主要作用：由MSC分泌的多種營養(yǎng)因子和細胞因子介導(dǎo)的營養(yǎng)作用，以及分化形成多種細胞以恢復(fù)丟失的細胞。它們可以抑制免疫系統(tǒng)細胞的生長和激活。這些相互作用可以直接發(fā)生（即細胞與細胞相互作用）或間接發(fā)生（通過可溶性因子）。MSC可以通過被抗原呈遞細胞吞噬來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。根據(jù)最近的一項研究，抗原呈遞細胞（APC）隨后展示間充質(zhì)干細胞抗原，導(dǎo)致一系列抗炎作用，從而增強治療過程的結(jié)果。

轉(zhuǎn)分化和融合：間充質(zhì)干細胞與神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元細胞、神經(jīng)元干細胞以及星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)，可以提高MSC分化為神經(jīng)元的能力。Noggin、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和Notch細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NICD) 等基因的過度表達對神經(jīng)發(fā)育和功能至關(guān)重要，也可以加速MSC神經(jīng)轉(zhuǎn)分化。同樣，基于化學(xué)誘導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)染、共培養(yǎng)和條件培養(yǎng)基的多種技術(shù)可用于將MSC轉(zhuǎn)化為DAergic神經(jīng)元。

旁分泌因子的分泌：MSC被發(fā)現(xiàn)能分泌多種生長因子和細胞因子，對DAergic神經(jīng)元具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用。因此，移植的MSC和激活的宿主細胞釋放的生長因子可能與MSC在許多動物PD模型中的治療作用有關(guān)。

與宿主細胞的相互作用：移植的MSC已被證明可以通過釋放旁分泌因子影響內(nèi)源性神經(jīng)干細胞 (NSC)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和血管，除了對宿主DAergic神經(jīng)元有影響外，還有助于神經(jīng)元組織修復(fù)和功能恢復(fù)。

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用：炎癥在PD病因?qū)W中的作用表明，MSC的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用可能有助于其在PD動物模型中移植后的治療效果。

干細胞治療帕金森病的臨床試驗

多巴胺替代藥物（L-DOPA 或左旋多巴）是人類PD的主要治療方法；然而，它具有副作用和缺點，即它無法阻止黑質(zhì)中DAergic神經(jīng)元損失的進展。在尋找DAergic神經(jīng)元再生的方法時，用MSC治療人類實驗性PD模型所取得的積極成果凸顯了采用這種策略的潛力。

• 帕金森病患者長期、重復(fù)靜脈注射間充質(zhì)干細胞的病例報告
• 間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的國內(nèi)外臨床研究進展

由于其免疫原性低、無畸胎瘤風險和倫理問題以及移植到人體后致瘤性低的可能性，使用間充質(zhì)干細胞作為治療劑的臨床試驗正在進行中。如表2所示。

結(jié)論和未來展望

帕金森病是一種使人衰弱的退行性疾病，目前尚無法治愈。黑質(zhì)致密部，其病理特征為DAergic神經(jīng)元持續(xù)變性。

帕金森病可以通過多種方式治療，包括藥物治療和手術(shù)。然而，目前帕金森病還沒有有效的治療方法。通過多機制技術(shù)，當前的研究強調(diào)了間充質(zhì)干細胞改善帕金森病發(fā)病機制的能力（免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗凋亡作用以及神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)源性潛力）。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)為間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫荘D）的臨床試驗鋪平了道路。

參考資料：Unnisa A, Dua K, Kamal MA. Mechanism of Mesenchymal Stem Cells as a Multitarget Disease- Modifying Therapy for Parkinson’s Disease. Curr Neuropharmacol. 2023;21(4):988-1000. doi: 10.2174/1570159X20666220327212414. PMID: 35339180; PMCID: PMC10227913.

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