肺纖維化（PF）是神秘的間質(zhì)性肺病家族的一員，涉及肺組織的進行性疤痕形成。在肺纖維化中，間質(zhì)是支撐肺氣囊的脆弱網(wǎng)絡(luò)，會屈服于纖維疤痕組織的侵襲。因此，肺部變得僵硬，無法有效擴張和收縮，氧氣交換最終受到損害。PF不是一種疾病，而是多種疾病。有些人可能會患有肺纖維化多年，而另一些人可能會在幾個月內(nèi)死亡。

盡管在某些情況下PF的起源仍然難以捉摸，但有幾個因素導(dǎo)致其出現(xiàn)：

• 1、長期暴露于環(huán)境或工作場所中的有害物質(zhì)，例如二氧化硅、石棉、煤炭、谷物或糞便中的灰塵。鳥類或動物；
• 2、某些影響肺部或免疫系統(tǒng)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、結(jié)節(jié)病和結(jié)核??；
• 3、肺癌或乳腺癌的放射治療會損害健康肺組織；
• 4、使用某些可引起肺部炎癥或損傷的藥物，如化療藥物、抗生素、抗炎藥物；
• 5、PF的遺傳因素；導(dǎo)致直接肺部損傷和異常愈合的感染。在大多數(shù)情況下，PF沒有已知的原因，被稱為特發(fā)性PF。

上述因素會對覆蓋肺部氣囊的肺泡上皮細(xì)胞（AEC）造成復(fù)發(fā)性或慢性損傷。AEC在維持肺平衡和修復(fù)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

AEC的凋亡導(dǎo)致上皮結(jié)構(gòu)和功能的喪失。因此，促炎和促纖維化介質(zhì)的釋放，例如細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)，可刺激成纖維細(xì)胞生長—導(dǎo)致過度且持續(xù)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑，如圖1所示。

由于其隱匿性，PF的癥狀起病并不明顯。劇烈的干咳和體力活動期間輕微的呼吸困難通常是最初的警告信號。隨著疾病的進展，疲勞、胸部不適、不明原因的體重減輕和杵狀指變得明顯。

PF難以捉摸的性質(zhì)需要全面的診斷方法。對病史的徹底評估和細(xì)致的體格檢查提供了第一個診斷線索。肺功能測試和影像學(xué)研究，包括胸部X光檢查和計算機斷層掃描，可以為了解纖維化的程度提供寶貴的見解。在某些情況下，肺活檢可能對于確認(rèn)診斷并排除其他情況至關(guān)重要。

盡管肺纖維化尚無治愈方法，但治療方法包括氧療、藥物、肺康復(fù)和肺移植，其中肺移植似乎治愈該疾病的可能性最高。本綜述旨在描述干細(xì)胞治療肺纖維化的現(xiàn)狀。

肺纖維化治療的方式

PF可用的治療方案詳細(xì)如下并顯示在表格1。

治療	作用機制	臨床效果
目前的療法
吡非尼酮	抗纖維化和抗炎	減緩用力肺活量下降速度
尼達尼布	抗纖維化和抗炎	減緩用力肺活量下降速度
口服皮質(zhì)類固醇、阿片類藥物	鎮(zhèn)咳藥	減少咳嗽并提高生活質(zhì)量
抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑	減少胃食管反流病	好處不明確
肺移植	手術(shù)更換一側(cè)或雙側(cè)肺	僅作為一種潛在的治愈療法
正在開發(fā)的療法
PRM-151	重組人pentraxin-2；作為抗纖維化劑	減緩用力肺活量下降速度
帕瑞魯單抗	全人源重組CTGF單克隆抗體	減緩用力肺活量下降速度
TD139	Galectin-3小分子抑制劑	降低血漿炎癥生物標(biāo)志物；評估對FVC影響的研究正在進行中
PLN-74809	阻斷TGFβ途徑的激活	安全性、耐受性和藥代動力學(xué)終點研究正在進行中
TRK-250	抑制TGFβ表達	正在進行評估單次和多次吸入劑量的安全性和耐受性的研究

藥物

在生物制劑中，吡非尼酮和尼達尼布是FDA批準(zhǔn)的兩種常用藥物。尼達尼布抑制多種類型膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生和分泌，并影響兩種幫助I型膠原蛋白折疊和組裝的蛋白質(zhì)的功能。因此，肺部纖維化組織的形成和疤痕減少。吡非尼酮通過阻斷TGF-β（一種刺激膠原蛋白合成的分子）達到類似的效果。這些生物制劑用于治療任何嚴(yán)重程度的特發(fā)性PF (IPF) 病例。其他類型的PF（非IPF）可能受益于類固醇或減輕炎癥的藥物治療。

氧療

這種治療使用通過鼻管或面罩供氧的裝置。已被證明對PF患者具有潛在益處。

肺康復(fù)

這種治療通過提供運動訓(xùn)練、教育和咨詢來幫助改善肺纖維化患者的身體功能，從而提高生活質(zhì)量；減少呼吸困難，增加運動能力。

肺移植

這項手術(shù)涉及用捐贈者的健康肺部替換一個或兩個受損的肺部。肺移植通常是未從其他治療中受益的晚期肺纖維化患者的一種選擇。該手術(shù)會帶來很大的風(fēng)險，例如感染、排斥反應(yīng)以及與使用免疫抑制藥物相關(guān)的問題。

建議戒煙、避免環(huán)境過敏原和定期接種疫苗，例如流感和肺炎疫苗接種，以降低呼吸道感染的風(fēng)險，從而減緩肺纖維化的進展。

研究人員正在嘗試尋找診斷、治療和預(yù)防肺纖維化的新方法。正在進行的研究的一些例子包括：

• 創(chuàng)建新的生物標(biāo)志物（生物體征）來識別有患PF風(fēng)險的人或跟蹤他們的疾病狀況
• 評估針對涉及肺部疤痕或炎癥的特定途徑的新藥物
• 研究基因療法或干細(xì)胞療法作為修復(fù)受損肺組織或防止進一步疤痕的可能方法
• 修改肺移植的手術(shù)技術(shù)和結(jié)果，作為無法治療的PF患者的最后手段

干細(xì)胞：治療肺纖維化的新時代

干細(xì)胞療法是肺纖維化治療的一種潛在有前景的選擇，它使用多種來源的多能干細(xì)胞，包括間充質(zhì)、胚胎或內(nèi)源性肺干細(xì)胞。一些基于證據(jù)的治療效果包括以下內(nèi)容。

調(diào)節(jié)炎癥

干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用并減輕肺部炎癥。這些過程對于抑制肺纖維化的進展和惡化至關(guān)重要。

修復(fù)肺組織

干細(xì)胞分泌抗纖維化和血管生成因子，促進受損組織的愈合。

恢復(fù)器官功能

干細(xì)胞通過分化成不同類型的細(xì)胞來替代功能失調(diào)的細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)疾病進程。

生物人工器官

另一個有前途的途徑是通過使用天然或合成框架來工程化生物人工器官，以生成用于醫(yī)療用途的功能性肺組織。為了生產(chǎn)天然器官支架，對天然組織進行脫細(xì)胞化，留下保留器官原始結(jié)構(gòu)的脫細(xì)胞結(jié)構(gòu)。然后將患者自身的細(xì)胞植入這些結(jié)構(gòu)中，以促進功能組織的再生。盡管對于最有效的方法缺乏共識，但各種脫細(xì)胞技術(shù)已用于肺組織。

PF的干細(xì)胞療法仍在研究中，需要進一步的臨床試驗來證實其安全性和有效性。然而，這種治療為患有這種使人衰弱的疾病的患者帶來了希望。

治療肺纖維化的干細(xì)胞的類型

以下類型的干細(xì)胞可用于治療肺纖維化。

內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞

這些細(xì)胞駐留在肺組織中，可以再生受損的肺泡和細(xì)支氣管。然而，由于慢性炎癥和纖維化，它們的數(shù)量和功能可能在PF中受損。

胚胎干細(xì)胞（ESC）

這些細(xì)胞是從囊胚中分離出來的，并且由于具有多能性，因此可能具有分化為來自三個胚層中任何一個的細(xì)胞的潛力。然而，它們的應(yīng)用受到倫理問題、免疫不相容性和致瘤性的限制。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)

這些體細(xì)胞已經(jīng)恢復(fù)到可以通過添加特定轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)成為任何類型細(xì)胞的狀態(tài)。它們與ESC具有相似的特征，但避免了倫理和免疫學(xué)問題。然而，它們具有致瘤性的風(fēng)險，并且可能保留其原始細(xì)胞類型的表觀遺傳記憶。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

這些干細(xì)胞可以從脂肪細(xì)胞、臍帶血、骨髓或胎盤等來源中提取。它們可以轉(zhuǎn)化為中胚層譜系，如軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞或脂肪細(xì)胞等，并且在特定條件下可以分化為外胚層和內(nèi)胚層細(xì)胞。它們還具有免疫調(diào)節(jié)特性，并分泌各種生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外囊泡，調(diào)節(jié)炎癥和纖維化。這種細(xì)胞類型在實驗研究中顯示出最大的潛力，因此是本次綜述的重點。

干細(xì)胞治療肺纖維化的給藥途徑

肺纖維化患者干細(xì)胞治療的遞送方法包括以下幾種。

靜脈注射

這種途徑最常用于MSC的給藥，使MSC能夠通過血液循環(huán)全身分布到全身。然而，它也帶來了挑戰(zhàn)，例如由于肺毛細(xì)血管過濾或其他器官的清除導(dǎo)致肺部植入效率低。

氣管內(nèi)滴注

這種直接遞送方法能夠?qū)崿F(xiàn)干細(xì)胞的肺部特異性靶向。它涉及通過注射器或?qū)Ч軐㈤g充質(zhì)干細(xì)胞或其他類型的干細(xì)胞注射到氣管中。該方法具有肺部干細(xì)胞局部濃度高等優(yōu)點。

吸入

這種針對肺部特異性干細(xì)胞的直接遞送方法涉及將干細(xì)胞霧化成氣霧劑，患者通過面罩或吹嘴吸入氣霧劑。吸入可以避免與靜脈注射相關(guān)的一些問題，例如細(xì)胞滯留在肺部、外滲不良和血栓形成；然而，它需要更復(fù)雜的配方和遞送方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化的現(xiàn)狀

根據(jù)最近對24項間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化的臨床前研究進行的薈萃分析，與對照組相比，MSC治療試驗使PF的生存率有所提高。然而，這些研究具有較高的異質(zhì)性和偏倚風(fēng)險，而且間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳劑量、時機、來源和輸送途徑尚未明確。

根據(jù)另一項綜述和ClinicalTrials.gov，很少有研究在臨床或臨床前研究干細(xì)胞治療PF，而且大多數(shù)研究樣本量小、隨訪期短、結(jié)果測量不一致以及缺乏安慰劑對照。下面討論了幾項研究。

一項在PF患者中使用同種異體人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 的I期臨床試驗評估了將年輕無親屬關(guān)系男性的骨髓 hMSC靜脈注射給9名輕度至中度IPF患者的安全性。患者接受單次靜脈輸注，每次輸注20、100或2億個 hMSC。輸注后第4周，所有患者均未觀察到治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件。該試驗還報告了7名患者發(fā)生的 21起不良事件，其中沒有一起與治療相關(guān)。由于疾病嚴(yán)重程度，最高劑量組中的兩名患者在研究完成之前死亡。次要終點顯示在60周的研究期間，肺功能、6分鐘步行測試 (6MWT) 和生活質(zhì)量發(fā)生了不同的變化；然而，這些數(shù)據(jù)是探索性的，該研究并未具有統(tǒng)計學(xué)意義。

另一項I期試驗評估了輕度或中度重度IPF患者的相關(guān)風(fēng)險和支氣管內(nèi)使用源自骨髓MSC的MSC的可能性，結(jié)果表明該治療風(fēng)險較低，但沒有改變病程進展。一些患者出現(xiàn)發(fā)燒、呼吸困難、癌癥或死亡等不良事件，但這些結(jié)果不太可能與治療有關(guān)。此外，一些骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞存在染色體異常，因此可能限制來自 IPF 患者本身的細(xì)胞的使用。

在一項評估硅肺患者氣管內(nèi)灌注骨髓源性細(xì)胞療效的初步研究中，硅肺是一種由接觸二氧化硅引起的纖維化肺部疾病，對五名接受細(xì)胞治療的患者進行了為期一年的隨訪。沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一些跡象表明肺灌注有所改善。作者建議可以在更大規(guī)模的試驗中進一步研究這種方法。

一份病例報告描述了一名患有COVID-19和PF的重癥患者接受機械通氣后，在接受兩劑臍帶源性MSC治療后病情有所改善。細(xì)胞治療后，患者的氧合作用增加、炎癥減少、胸部計算機斷層掃描成像結(jié)果改善以及免疫細(xì)胞群和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。沒有注意到干預(yù)的嚴(yán)重不良事件。研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞可能是此類患者的一種有前途的干預(yù)措施。

一項研究表明，人脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 可以顯著提高博來霉素誘導(dǎo)的PF小鼠的存活率并減少纖維化。研究發(fā)現(xiàn)AD-MSC可以移植到受損的肺組織中，并通過已經(jīng)描述的機制發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。AD-MSC還比IPF標(biāo)準(zhǔn)藥物吡非尼酮更好地保存了肺結(jié)構(gòu)和功能。作者認(rèn)為，AD-MSC可能是早期肺纖維化患者的一個有希望的選擇。

這些結(jié)果表明干細(xì)胞治療可能對肺纖維化患者的肺功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生有益的影響。然而，需要更嚴(yán)格和更大規(guī)模的臨床試驗來證實干細(xì)胞治療肺纖維化的益處和風(fēng)險。

優(yōu)化干細(xì)胞治療肺纖維化

優(yōu)化 PF 的干細(xì)胞療法是一項具有挑戰(zhàn)性但重要的任務(wù)，以提高這種新方法的治療效果和安全性。必須解決的一些不確定性和挑戰(zhàn)包括以下內(nèi)容。

探索不同的細(xì)胞來源

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞是治療肺纖維化最廣泛使用的干細(xì)胞類型，但其他類型的干細(xì)胞在分化潛力、免疫原性、可用性和倫理問題方面可能具有優(yōu)勢。例如，iPSC可以源自患者的體細(xì)胞，并分化為肺特異性細(xì)胞類型，例如ATII細(xì)胞或肺球體。然而，iPSC也有缺點，例如重編程效率低；基因組不穩(wěn)定和致瘤性的風(fēng)險；以及規(guī)模化生產(chǎn)的技術(shù)難點。因此，需要更多的研究來比較不同細(xì)胞來源對肺纖維化治療的功效。

改進給藥方法和給藥方案

干細(xì)胞治療 PF 的最佳途徑、頻率、時間和劑量仍不清楚。不同的遞送方法可能對干細(xì)胞在肺部的生物分布、保留和歸巢產(chǎn)生不同的影響。例如，靜脈注射可以實現(xiàn)全身分布，但也可能由于肺毛細(xì)血管過濾或其他器官的清除而導(dǎo)致植入效率低。氣管內(nèi)滴注或吸入可能會達到較高的局部濃度，但也可能引起氣道阻塞或炎癥。因此，需要更多的研究來優(yōu)化干細(xì)胞治療肺纖維化的遞送方法和給藥方案，以增強治療效果，并避免潛在的有害影響。

研究潛在的作用機制

干細(xì)胞對肺纖維化發(fā)揮治療作用的確切機制仍知之甚少。人們普遍認(rèn)為干細(xì)胞通過其旁分泌作用來調(diào)節(jié)炎癥和纖維化，而不是直接分化為肺組織。然而，該過程中涉及的具體因素，如生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外囊泡，尚未完全鑒定或表征。此外，干細(xì)胞與其他肺細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）之間的相互作用尚未得到很好的闡明。因此，需要更多的研究來調(diào)查干細(xì)胞治療肺纖維化的作用機制，闡明所涉及的分子途徑并確定用于監(jiān)測治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。

收集長期安全性和有效性數(shù)據(jù)

干細(xì)胞療法治療肺纖維化的長期治療效果和安全性仍然未知。如上所述，大多數(shù)臨床試驗采用較短的隨訪期（短于12個月）和較小的樣本量。因此，需要進行更嚴(yán)格的臨床試驗和足夠長的隨訪期，以了解干細(xì)胞治療 PF 的長期益處和風(fēng)險。還應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測潛在風(fēng)險，如感染、出血、血栓形成、免疫反應(yīng)、異位組織形成或惡性腫瘤。潛在的益處，例如肺功能測試（PFT）、生活質(zhì)量、運動能力（6MWD）、動脈血氧分壓（PaO₂）和生存率的改善，應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果指標(biāo)進行評估。

這些策略將有助于優(yōu)化干細(xì)胞療法治療肺纖維化，并支持其廣泛使用的循證指導(dǎo)。

挑戰(zhàn)和限制

干細(xì)胞治療肺纖維化的挑戰(zhàn)和限制包括以下內(nèi)容。

治療費用高

干細(xì)胞療法價格昂貴，需要專門的設(shè)備、設(shè)施和人員來生產(chǎn)、儲存和輸送干細(xì)胞。費用根據(jù)給藥的類型、來源、劑量和給藥方法而有所不同。對于許多財務(wù)資源或保險范圍有限的肺纖維化患者來說，費用可能會限制治療的可及性和負(fù)擔(dān)能力。

需要專門的醫(yī)療設(shè)施和人員

干細(xì)胞治療需要專門的醫(yī)療設(shè)施和人員來提取和管理干細(xì)胞。干細(xì)胞的生產(chǎn)、儲存和輸送必須受到嚴(yán)格監(jiān)控，以避免對患者產(chǎn)生任何不良影響。此外，干細(xì)胞必須由訓(xùn)練有素的工作人員進行管理，他們可以監(jiān)測患者狀況并管理潛在的并發(fā)癥。這些要求對治療的可擴展性提出了重大挑戰(zhàn)。

免疫抑制的潛在風(fēng)險

由于干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，干細(xì)胞治療可能會引起肺纖維化患者的免疫抑制。盡管免疫抑制可能有利于減少肺纖維化的炎癥和纖維化，但它也可能增加免疫系統(tǒng)已受損的肺纖維化患者感染或惡性腫瘤的風(fēng)險。因此，必須仔細(xì)監(jiān)測和預(yù)防，以預(yù)防或治療干細(xì)胞治療后可能出現(xiàn)的任何機會性感染或癌癥。

使用胚胎干細(xì)胞的倫理考慮

ESC是源自囊胚的多能細(xì)胞，具有轉(zhuǎn)化為多種類型細(xì)胞和組織的巨大潛力，包括肺上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞。然而，胚胎干細(xì)胞的使用引發(fā)了有關(guān)人類胚胎來源、狀態(tài)和權(quán)利的倫理問題。有些人可能認(rèn)為人類胚胎是值得尊重和保護的生物，而另一些人可能認(rèn)為人類胚胎是可用于研究或治療目的的有價值的生物材料的潛在來源。這些倫理考慮可能會限制不同利益相關(guān)者對ESC在PF治療中的接受和應(yīng)用。

結(jié)論

肺纖維化是一種嚴(yán)重的進行性肺部疾病，影響全球數(shù)十萬人，且預(yù)后不良。目前建立的治療方法在實際逆轉(zhuǎn)疾病過程和改善患者生活質(zhì)量方面的范圍有限。因此，為了針對PF的組織損傷機制，必須確定治療該疾病的新方法。

其中一種選擇是干細(xì)胞療法，它已在臨床前研究中顯示出潛力。干細(xì)胞是多能細(xì)胞，可以改變導(dǎo)致炎癥和纖維化的過程；修復(fù)肺組織；并恢復(fù)器官功能。干細(xì)胞可以從各種來源中提取，例如內(nèi)源性肺干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、iPSC和MSC，隨后通過不同的方法（例如靜脈注射、氣管內(nèi)滴注或吸入）用于治療目的。

然而，在使用干細(xì)胞治療肺纖維化之前，必須回答許多問題，并且必須解決許多限制。其中包括探索不同的細(xì)胞來源、改進給藥方法和給藥方案、研究潛在的作用機制、收集長期安全性和有效性數(shù)據(jù)、降低治療的高成本以及解決倫理問題。

通過提供基于證據(jù)的使用指導(dǎo)，可以使干細(xì)胞療法變得更加可行和實用，在此之前它不能作為首選的干預(yù)措施。這種療法的各個方面，包括聯(lián)合療法、新型干細(xì)胞來源和先進的組織工程，都應(yīng)該進一步探索。這種治療可能通過改善患者的治療結(jié)果和生活質(zhì)量，并可能實現(xiàn)個性化治療方法，對既定實踐產(chǎn)生重大影響。通過對干細(xì)胞生物學(xué)的更深入了解，肺纖維化和許多其他目前無法治愈的疾病的治療可能會進步到新的水平。

參考資料：Ikrama M, Usama M, Israr S, Humayon M. Pulmonary fibrosis: Is stem cell therapy the way forward? Journal of Taibah University Medical Sciences. 2024 Feb;19(1):82-89. DOI: 10.1016/j.jtumed.2023.09.009. PMID: 37876594; PMCID: PMC10590845.

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