脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大不利影響。據(jù)估計(jì)，全球SCI發(fā)病率為每百萬人40至80例，其中約90%的病例是創(chuàng)傷性的。SCI的病因有多種，其中最常見的是創(chuàng)傷后SCI。全世界的SCI患者都遭受運(yùn)動(dòng)和感覺功能持續(xù)喪失的困擾，這影響了他們個(gè)人和社交生活的各個(gè)方面。由于缺乏有效的治療方法，人們做出了許多努力來尋求治愈這種疾病的方法。

近年來，干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞）憑借其再生組織和修復(fù)丟失或受損細(xì)胞的能力，備受關(guān)注，其目的是恢復(fù)受損脊髓的功能完整性，改善包括感覺和運(yùn)動(dòng)功能在內(nèi)的功能恢復(fù)。

近日，國際期刊雜志《腦科學(xué)》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞療法治療脊髓損傷的前景和缺點(diǎn)》的綜述研究表明，在多項(xiàng)臨床前研究和越來越多的臨床試驗(yàn)中，干細(xì)胞治療脊髓損傷具有一定的益處。然而，SCI損傷很復(fù)雜，許多研究越來越認(rèn)識(shí)到物理治療、電刺激或藥物治療等聯(lián)合治療方法。

在本文中，我們根據(jù)臨床證據(jù)概述了干細(xì)胞治療脊髓損傷的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。該報(bào)告還討論了各種干細(xì)胞治療的特點(diǎn)，以及該領(lǐng)域可能的未來。每種細(xì)胞類型都針對(duì)與SCI相關(guān)的特定病理特征，并通過細(xì)胞替代、營養(yǎng)支持、支架和免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮治療作用。

方法論

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：在本次綜述中，我們納入了具有以下標(biāo)準(zhǔn)的所有類型研究設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)：已完成的臨床試驗(yàn)或正在進(jìn)行的有方案的臨床試驗(yàn)，具有具體和明確的目標(biāo)，以及評(píng)估脊髓損傷干細(xì)胞治療的試驗(yàn)。我們排除了動(dòng)物試驗(yàn)和未注冊的研究。

使用ClinicalTrials.gov網(wǎng)站搜索相關(guān)文章。語言限制設(shè)置為英語，檢索截止日期為2021年12月。

正在進(jìn)行的干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

近年來，基于干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)數(shù)量有所增加。全球已有數(shù)千項(xiàng)注冊研究聲稱在實(shí)驗(yàn)治療中使用“干細(xì)胞”。世界各地正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以研究干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和有效性，這些試驗(yàn)使用了一系列干細(xì)胞來源和輸送方式。臨床試驗(yàn)研究中的細(xì)胞制備和移植技術(shù)應(yīng)遵循或?qū)?yīng)規(guī)范和指南。

臨床研究結(jié)果將有助于確定最佳的干細(xì)胞類型以及最成功的給藥方法，并且需要進(jìn)行前瞻性、多中心、雙盲或觀察盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以證實(shí)神經(jīng)修復(fù)效果或獲得更大效益。隨著生物技術(shù)和納米材料的不斷進(jìn)步，未來幾年干細(xì)胞治療SCI可能成為真正的治療選擇，重點(diǎn)關(guān)注與損傷以及神經(jīng)組織功能恢復(fù)和再生過程相關(guān)的分子機(jī)制。給SCI的管理帶來范式轉(zhuǎn)變。表1顯示了包括干細(xì)胞治療脊髓損傷在內(nèi)的臨床試驗(yàn)列表。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的進(jìn)展與展望

干細(xì)胞研究的最新進(jìn)展推動(dòng)了新型脊髓損傷療法的前景。干細(xì)胞是體內(nèi)的一種細(xì)胞，可以分化成多種類型的細(xì)胞。鑒于它們具有治愈受損神經(jīng)組織的能力，它們是SCI治療的潛在候選者。

一般來說，它們可分為兩大類：胚胎干細(xì)胞（ESC）和成體干細(xì)胞。ESCs可以發(fā)育成體內(nèi)任何形式的細(xì)胞。另一方面，成體干細(xì)胞可以專門形成特定類型的細(xì)胞，并且存在于全身的各種器官中，包括骨髓。在SCI動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可以改善運(yùn)動(dòng)和感覺功能，并且還被證明可以增強(qiáng)軸突再生、減少炎癥和增加組織修復(fù)。根據(jù)最近的一項(xiàng)薈萃分析，48.9%的SCI患者的ASIA損傷量表評(píng)分至少可以提高一個(gè)等級(jí)；此外，它還可以分別改善泌尿和胃腸系統(tǒng)功能42.1%和52.0%。

盡管ESC具有分化成任何類型細(xì)胞的能力，但出于倫理考慮，其使用仍存在爭議。最近的研究集中在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 上，它們是經(jīng)過重新編程以像ESC一樣發(fā)揮作用的成體細(xì)胞。iPSC可以分化成任何類型的細(xì)胞，并且可以從患者自身的細(xì)胞中產(chǎn)生，從而降低排斥的機(jī)會(huì)。iPSC的生成方法因基因載體、重編程因子組合和細(xì)胞類型而異。山中因子（OCT3/4、SOX2、KLF4和C-MYC的組合）是常用技術(shù)；然而，通過強(qiáng)制表達(dá)引入Zscan4可以提高質(zhì)量。此外，已有文獻(xiàn)記載干細(xì)胞如何產(chǎn)生各種生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，幫助組織修復(fù)和再生，減少與SCI相關(guān)的促炎環(huán)境并減少疤痕產(chǎn)生。這種旁分泌影響已在SCI臨床前模型中得到證實(shí)，可以促進(jìn)功能恢復(fù)，也可能有助于臨床研究中干細(xì)胞治療的有利益處。

與其他類型的細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療脊髓損傷中的臨床研究報(bào)道較多。它們的優(yōu)點(diǎn)包括來源豐富、培養(yǎng)和制備過程簡單。一項(xiàng)回顧性研究觀察到，經(jīng)過兩到五年的隨訪，三分之一的急性完全性SCI患者和近一半的慢性完全性SCI患者的功能有所改善。在1/2期試點(diǎn)研究中，對(duì)41名SCI患者重復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，使評(píng)估神經(jīng)功能障礙和生活質(zhì)量得到顯著改善。

瓦奎羅等人報(bào)道了12例慢性完全性截癱患者的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植；所有患者的功能均得到改善，包括敏感性、括約肌控制、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、痙攣和痙攣減少以及性功能改善，從而顯著改善了他們的整體生活質(zhì)量。此外，這種細(xì)胞療法可以緩解SCI引起的神經(jīng)性疼痛，減少空洞，并顯示出創(chuàng)傷后脊髓空洞癥的臨床改善。

之前的一些研究發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植到慢性SCI患者體內(nèi)可以輕微改善神經(jīng)系統(tǒng)。NSCs具有多能性，可以替代受損的神經(jīng)組織，具有神經(jīng)元分化和功能改善的能力。在I期試驗(yàn)中，病灶周圍髓內(nèi)注射來自胎兒大腦的人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞 (HuCNS-SC) 被證明是安全且可行的。然而，一些患者在II期單盲隨機(jī)研究中表現(xiàn)出輕微的運(yùn)動(dòng)益處。將神經(jīng)干細(xì)胞移植到慢性脊髓損傷患者受損的胸髓中顯示出安全性，后續(xù)研究表明，感覺持續(xù)改善，但運(yùn)動(dòng)沒有改善。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的缺點(diǎn)

干細(xì)胞治療脊髓損傷的領(lǐng)域最復(fù)雜的挑戰(zhàn)之一是仔細(xì)選擇最合適的干細(xì)胞類型。一個(gè)重大障礙是缺乏可行的干細(xì)胞來源。盡管可以從成體細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），但這種方法會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，將干細(xì)胞輸送到受傷部位也是一個(gè)不容低估的障礙。

干細(xì)胞研究的其他局限性包括諸如對(duì)試驗(yàn)患者入組人數(shù)的估計(jì)不足等問題，因此治療效果低于動(dòng)物模型；患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致；干細(xì)胞來源和移植方法的變異性與動(dòng)物研究不同；以及缺乏致瘤性和致癌性的標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

未來的研究和方向

對(duì)于干細(xì)胞治療脊髓損傷背景下的設(shè)計(jì)，必須制定更嚴(yán)格的測試要求。由于缺乏合適的對(duì)照組，大多數(shù)試驗(yàn)很難得出結(jié)論性的結(jié)論；因此，在試驗(yàn)中納入適當(dāng)?shù)膶?duì)照組將有助于得出結(jié)論。未來的研究應(yīng)優(yōu)先闡明干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)和再生的具體機(jī)制；然而，研究應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)化研究方法以提高研究結(jié)果的質(zhì)量。

輸送系統(tǒng)的改進(jìn)是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。使用源自患者自身細(xì)胞的iPSC有望解決自體干細(xì)胞的稀缺問題。此外，應(yīng)探索更有效的遞送方法，包括微米級(jí)和納米級(jí)遞送系統(tǒng)，以增強(qiáng)干細(xì)胞的存活和整合。注射、植入和支架等技術(shù)都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究以確定最有效的輸送方式。

優(yōu)化干細(xì)胞分化和整合到宿主組織中是未來研究的另一個(gè)緊迫領(lǐng)域。基因編輯技術(shù)的應(yīng)用具有精確調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化和整合的潛力。此外，組織工程技術(shù)，例如類器官生產(chǎn)或生物工程脊髓組織的創(chuàng)建，可以為干細(xì)胞分化和整合提供更加生理真實(shí)的環(huán)境。跨學(xué)科方法也很重要，涉及生物工程和神經(jīng)病學(xué)以獲得更精確的結(jié)果。

為了解決對(duì)干細(xì)胞治療安全性的擔(dān)憂，特別是關(guān)于腫瘤生長和免疫排斥的問題，正在進(jìn)行的研究工作應(yīng)側(cè)重于開發(fā)技術(shù)來減輕這些風(fēng)險(xiǎn)并提高移植療效。這需要準(zhǔn)確的樣本量計(jì)算、納入診斷良好的SCI患者，并確保足夠長的隨訪時(shí)間以全面評(píng)估潛在的不良事件?；蚪M已廣泛用于提高細(xì)胞移植療法的安全性。Orthogonol系統(tǒng)也已被開發(fā)出來，可以在必要時(shí)選擇性地殺死細(xì)胞產(chǎn)物。

探索干細(xì)胞療法與其他療法（例如物理療法、電刺激或藥物療法）的組合是未來研究的一個(gè)有希望的途徑。專注于基因工程技術(shù)與納米生物技術(shù)相結(jié)合、神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合治療、細(xì)胞偶聯(lián)和康復(fù)的研究可能有助于提高干細(xì)胞的有效性。嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和長期隨訪研究對(duì)于推進(jìn) SCI的干細(xì)胞治療并最終提高患者的治療效果至關(guān)重要。

國際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)制定了“道德、科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)責(zé)任”干細(xì)胞研究指南。國際脊髓損傷麻痹治愈運(yùn)動(dòng) (ICCP) 還制定了一系列臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指南和標(biāo)準(zhǔn)。然而，需要建立適當(dāng)?shù)闹改?，重點(diǎn)關(guān)注使用干細(xì)胞正確管理SCI，包括識(shí)別最合適的干細(xì)胞、遞送部位和干預(yù)時(shí)間。政策制定者、研究人員和臨床醫(yī)生之間的有效合作對(duì)于制定適當(dāng)?shù)闹改现陵P(guān)重要。

為了克服安全性、治療效果和免疫相容性方面的障礙，應(yīng)該對(duì)基因編輯技術(shù)（即CRISPR/Cas9）進(jìn)行廣泛的研究。組織工程技術(shù)的先進(jìn)研究將能夠識(shí)別更有效的療法、生長因子和生物活性分子，這可能會(huì)導(dǎo)致該領(lǐng)域的突破。干細(xì)胞生存、分化和整合的傳導(dǎo)環(huán)境是一個(gè)挑戰(zhàn)，3D打印生物識(shí)別脊髓已顯示出一些功效；因此，該領(lǐng)域需要更多的研究來設(shè)計(jì)先進(jìn)的支架和生物材料。此外，應(yīng)進(jìn)行研究以確定干細(xì)胞的新來源，這將具有更好的功效和安全性。還應(yīng)不斷努力將干細(xì)胞療法與電刺激和個(gè)性化治療干預(yù)相結(jié)合。

結(jié)論

干細(xì)胞療法已成為脊髓損傷的潛在且有價(jià)值的治療選擇，旨在保證細(xì)胞和組織再生并改善功能恢復(fù)。干細(xì)胞產(chǎn)生多種生長因子，因此與運(yùn)動(dòng)和感覺改善、軸突再生、炎癥減少、組織修復(fù)增加和神經(jīng)性疼痛緩解有關(guān)。

• iPSC等干細(xì)胞可分化成任何類型的細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善神經(jīng)功能障礙，HSC可自體衍生并具有安全性記錄，神經(jīng)干細(xì)胞可替代受損的神經(jīng)組織，移植HuCNS-SC表明一致感官改善。已記錄的與干細(xì)胞移植相關(guān)的明顯不良反應(yīng)包括神經(jīng)性疼痛、異常感覺、肌肉痙攣、嘔吐和尿路感染。

多項(xiàng)臨床和臨床前研究已經(jīng)確定了干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和有效性。然而，大多數(shù)研究都處于臨床前I/II期，需要進(jìn)一步的研究來澄清這一觀察結(jié)果并確定它們在功能恢復(fù)方面的作用。

如前所述，仍然存在太多需要考慮的差異；應(yīng)考慮針對(duì)其正確管理的適當(dāng)指南，包括確定最合適的干細(xì)胞、輸送部位和干預(yù)時(shí)間。因此，在干細(xì)胞療法成為脊髓損傷的常用治療方法之前必須克服一些障礙，而先進(jìn)生物技術(shù)方法的應(yīng)用可以解決這些障礙。需要對(duì)組織修復(fù)和再生的具體機(jī)制、更有效的遞送方法、分化和整合以及安全性進(jìn)行更多研究。

一旦正在進(jìn)行的臨床研究完成，我們將獲得對(duì)干細(xì)胞治療脊髓損傷潛力的重要見解，未來的研究將有助于開發(fā)更有效的治療方法。需要進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)（III/IV期）和擴(kuò)展的后續(xù)研究來證實(shí)干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究進(jìn)展。

參考資料：Khan, S.I.; Ahmed, N.; Ahsan, K.; Abbasi, M.; Maugeri, R.; Chowdhury, D.; Bonosi, L.; Brunasso, L.; Costanzo, R.; Iacopino, D.G.; et al. An Insight into the Prospects and Drawbacks of Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injuries: Ongoing Trials and Future Directions. Brain Sci. 2023, 13, 1697. https://doi.org/10.3390/brainsci13121697。

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