自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，會(huì)影響患者的溝通、與他人交往和某些行為方式的能力。盡管存在多種治療可能性，但尚未確定ASD的有效治療方法。近年來(lái)，干細(xì)胞療法作為治療自閉癥譜系障礙（ASD）的潛在治療方法越來(lái)越受到人們的認(rèn)可。

近日，“Middle East Current Psychiatry”醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表了一篇干細(xì)胞療法治療自閉癥譜：臨床應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，我們比較了已完成的治療自閉癥譜系障礙的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的結(jié)果和發(fā)現(xiàn)。總體而言，證據(jù)表明各種干細(xì)胞治療方法可能為自閉癥譜系障礙患者提供新穎且有效的治療選擇。

方法：共確定了547項(xiàng)研究，其中11項(xiàng)研究被認(rèn)為有資格納入本次審查，因?yàn)樗鼈円淹瓿杉?xì)胞療法臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用，并在治療自閉癥患者方面取得了定量結(jié)果（圖1）。

結(jié)果

納入研究的特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)符合分析條件的十一項(xiàng)研究首先根據(jù)用于治療自閉癥的細(xì)胞類型進(jìn)行分類。

其中3項(xiàng)研究使用源自自體骨髓的單核細(xì)胞 (MNC)，其中4項(xiàng)研究使用自體或同種異體臍帶血進(jìn)行研究，2項(xiàng)研究使用源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 進(jìn)行，1項(xiàng)研究使用源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 進(jìn)行研究。1項(xiàng)研究使用了來(lái)自臍帶血的MNC和MSC的組合，1項(xiàng)研究使用胎兒干細(xì)胞 (FSC) 進(jìn)行。

這些研究中入組的患者數(shù)量、給藥途徑和細(xì)胞劑量各不相同。表2描述了細(xì)胞類型策略、應(yīng)用途徑、劑量和參與這些研究的患者人數(shù)。

治療組、對(duì)照組或安慰劑組、自體自體、同種異體、CB臍帶血、BM骨髓、UC臍帶、MNC單核細(xì)胞、MSC間充質(zhì)干細(xì)胞、TNC全核細(xì)胞、HSC造血干細(xì)胞、IV靜脈注射、鞘內(nèi)注射

三種干細(xì)胞治療自閉癥的研究成果

用骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

其中三項(xiàng)分析研究是使用自體骨髓來(lái)源的MNC進(jìn)行的（表3）。最近的一項(xiàng)是由Nguyen Thanh等人進(jìn)行的。(2021) 30名年齡在3至7歲之間的患者被歸類為嚴(yán)重自閉癥譜系障礙，平均CARS評(píng)分為50（范圍40-55.5）。

使用DSM-5、CARS、VABS-II和CGI儀器來(lái)診斷、確定ASD嚴(yán)重程度并評(píng)估治療效果。此外，使用正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描 (PET-CT) 監(jiān)測(cè)首次干細(xì)胞移植之前以及之后12個(gè)月的腦代謝變化。

據(jù)報(bào)道，BM-MNC移植后，所有參與該研究的患者的ASD嚴(yán)重程度均顯著下降。隨訪18個(gè)月后，CARS評(píng)分顯著下降至平均46.5（范圍 33.5-53.5），根據(jù)DSM-5對(duì)ASD的分類減少，并且在社交互動(dòng)、目光接觸、表達(dá)性語(yǔ)言等各個(gè)方面均觀察到改善、刻板行為、溝通和社交。移植后18個(gè)月時(shí)，被歸類為DSM-53級(jí)（需要非常重要的支持）的患者數(shù)量從28人減少到18人。

此外，據(jù)報(bào)道，一些大腦區(qū)域的新陳代謝有所改善，包括頂葉、根據(jù)PET-CT掃描，額葉和前扣帶回在BM-MNC 移植前已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的代謝低下，盡管這些變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

據(jù)悉，所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)重大不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，治療過(guò)程是安全的，僅發(fā)生了輕微的副作用。僅注意到46例 (48%) 輕度和中度不良事件，癥狀包括不適、嘔吐和輕度發(fā)燒?？傮w而言，據(jù)報(bào)道，細(xì)胞治療過(guò)程對(duì)所有入組患者都是安全有效的。

用臍帶血細(xì)胞治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究了4項(xiàng)使用自體和/或同種異體臍帶血細(xì)胞治療自閉癥患者的試驗(yàn)（表4）。

其中一項(xiàng)研究是由Dawson等人進(jìn)行的。(2017) 通過(guò)向25名根據(jù)DSM-5診斷為ASD的2至5歲兒童靜脈注射單劑自體臍帶血 (AUCB) 細(xì)胞。向所有患者輸注平均2.6×107/kg（范圍1–8×107）總有核細(xì)胞（TNC），其中含有0.3×105/kg（范圍0.1–4.2×105）CD34+細(xì)胞并進(jìn)行隨訪12個(gè)月。

沒(méi)有參與者經(jīng)歷任何重大不良事件，92例AE中只有12例（71例輕度和21例中度）與輸注相關(guān)，并伴有過(guò)敏反應(yīng)，其特征是輸注當(dāng)天出現(xiàn)蕁麻疹和/或咳嗽。所有患者均未出現(xiàn)血流感染、輸液相關(guān)感染或嚴(yán)重感染。這項(xiàng)研究還揭示了非語(yǔ)言智商與變化之間的相關(guān)性，較高的非語(yǔ)言智商與更大的行為改善相關(guān)。

用間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括2項(xiàng)研究，這些研究是通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞給藥治療自閉癥進(jìn)行的（表5）。

第一個(gè)是Sharifzadeh等人進(jìn)行的平行單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2021) 向14名年齡在5至15歲之間的患者（18名患者中有4名放棄了研究）鞘內(nèi)注射2劑（間隔1個(gè)月）自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) ，根據(jù)DSM-5標(biāo)準(zhǔn)診斷為ASD。他們對(duì)這個(gè)由14名患者組成的研究組以及另外18名患者組成的安慰劑組進(jìn)行了為期一年的隨訪。

本研究的主要結(jié)果通過(guò)CARS、GARS-II、CGI-I和CGI-S在干預(yù)前后進(jìn)行評(píng)估。在本研究的一年隨訪期間，沒(méi)有報(bào)告任何患者出現(xiàn)短期或長(zhǎng)期不良事件或過(guò)敏反應(yīng)。

討論

干細(xì)胞對(duì)于生物系統(tǒng)中的器官和組織再生至關(guān)重要。他們構(gòu)建了通過(guò)選擇自然進(jìn)化的生物體，因?yàn)檫@些細(xì)胞可以自我更新并分化成許多細(xì)胞譜系。細(xì)胞療法最近在許多使人衰弱的慢性疾病中顯示出有希望的結(jié)果，包括脊髓損傷，移植物抗宿主病、糖尿病及其并發(fā)癥等。正如預(yù)期的那樣，更多的研究人員正在努力確定治療自閉癥譜系障礙的細(xì)胞治療策略是否能夠成功。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的初步發(fā)現(xiàn)是，無(wú)論細(xì)胞類型或所用細(xì)胞產(chǎn)品的給藥途徑如何，參加這11項(xiàng)不同試驗(yàn)的患者（治療組總共437名患者）均未經(jīng)歷任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。與細(xì)胞治療相關(guān)的效應(yīng)?？紤]到針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的大量細(xì)胞治療研究（包括本系統(tǒng)綜述中調(diào)查的11項(xiàng)研究），隨著研究的增加和進(jìn)展，細(xì)胞治療應(yīng)用的安全性越來(lái)越得到支持。

結(jié)論

最近研究了再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞療法來(lái)治療傳統(tǒng)治療方法無(wú)法有效治療的疾病。由于目前尚無(wú)治療自閉癥的方法，因此可用的治療替代方案有限。在這次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，我們研究了幾種細(xì)胞療法對(duì)自閉癥譜系障礙患者的有效性和安全性。可以自信地?cái)嘌?，無(wú)論病情、應(yīng)用途徑或劑量的嚴(yán)重程度如何，都沒(méi)有報(bào)告與本研究中審查的細(xì)胞產(chǎn)品的應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這證明了細(xì)胞治療的安全性以及自閉癥譜系障礙患者考慮細(xì)胞治療的必要性。

鑒于荷爾蒙失衡、免疫失調(diào)、慢性神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激條件和遺傳傾向被認(rèn)為是自閉癥譜系障礙的原因，干細(xì)胞療法可以被認(rèn)為是一種安全有效的武器，因?yàn)樗鼈兙哂袧撛诘闹委熥蚤]癥譜系障礙的潛力及免疫調(diào)節(jié)、旁分泌作用、神經(jīng)再生作用、抗炎和抗氧化應(yīng)激特性。

然而，這些結(jié)果缺乏足夠的證據(jù)，因?yàn)樗鼈兪腔跊](méi)有使用一致治療計(jì)劃的研究。通過(guò)多次試驗(yàn)制定一致的治療方案至關(guān)重要，以確定適當(dāng)?shù)募?xì)胞治療類型、遞送方法和細(xì)胞劑量。細(xì)胞療法的治療后評(píng)估也需要加強(qiáng)。這些可能會(huì)促進(jìn)自閉癥細(xì)胞療法及其發(fā)病機(jī)制的發(fā)展，從而提高治療效果。

干細(xì)胞療法預(yù)計(jì)應(yīng)用于自閉癥的臨床治療，并具有顯著的治療效果；然而，在此之前還有更多工作要做。

參考資料：Akat, A., Kara?z, E. Cell therapies for autism spectrum disorder: a systematic review of clinical applications. Middle East Curr Psychiatry 30, 94 (2023). https://doi.org/10.1186/s43045-023-00363-9。

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