NDD可由急性或慢性事件引發(fā)。急性病例，如缺血性中風和創(chuàng)傷性腦或脊髓損傷，是由創(chuàng)傷事件導(dǎo)致?lián)p傷部位神經(jīng)元缺失引起的。另一方面，慢性病例與細胞群的選擇性喪失有關(guān)，如帕金森?。≒D）中的多巴胺能神經(jīng)元和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）中的運動神經(jīng)元。

大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的特征是折疊錯誤的蛋白質(zhì)（理化性質(zhì)改變的蛋白質(zhì)）堆積，這是疾病的標志。蛋白質(zhì)積聚的例子有：

• (i) a-突觸核蛋白（a-syn），這是一種14kDa的小蛋白，由SNCA基因編碼，是路易體沉積物的主要成分，存在于帕金森病患者的大腦中；
• (ii) 在ALS患者的運動神經(jīng)元中觀察到的43kDa的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白的泛素化蛋白質(zhì)內(nèi)含物；
• (iii) Aβ斑塊（由39至42-aa長的Aβ肽片段組成）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（由 tau 寡聚體形成），在阿爾茨海默?。ˋD）中，tau寡聚體分別存在于神經(jīng)元外部和內(nèi)部；
• (iv) 突變的亨廷頓蛋白聚集體，據(jù)報道這是亨廷頓氏?。℉D）的主要特征之一，存在于整個大腦神經(jīng)細胞的細胞質(zhì)和細胞核中；
• (v) 朊病毒蛋白PrPSc累積，這是一種由位于20號染色體上的PrP（PRNP）基因編碼的253氨基酸蛋白，也顯示出一種突觸沉積模式，在所謂的 “朊病毒疾病 “中被檢測到；
• (vi) FET蛋白，這是一個蛋白家族，包括FUS（融合肉瘤蛋白）、EWSR（尤文肉瘤RNA結(jié)合蛋白1）和TAF15（TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子，TAF15），據(jù)報道，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如額顳葉變性（FTLD）和漸凍人性脊髓側(cè)索硬化癥）中會形成細胞質(zhì)聚集體。

遺憾的是，迄今為止還沒有成功治療神經(jīng)退行性疾病的方法。由于神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜，可能需要一種多模式治療方法。其目的是補充丟失的神經(jīng)細胞，清除有毒沉積物，并保證為這些細胞的存活和可塑性提供必要的安全環(huán)境。近年來，干細胞療法被認為是治療神經(jīng)退行性疾病的一種新的潛在治療策略。

不同的細胞類型，如胚胎干細胞 (ESC)、成體干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞 (iPS) 已被測試其在移植后替代受損細胞和恢復(fù)組織功能的能力。在過去的幾年中，圍產(chǎn)期組織源性間充質(zhì)干細胞（MSC），包括胎盤源性、絨毛膜源性和臍帶源性MSCs，由于其可獲取性大、能夠分化為多種細胞譜系而引起了極大的興趣。圖1），移植后不存在致瘤性，重要的是，缺乏倫理問題最初限制了胚胎干細胞的可用性。

從胎兒材料中分離干細胞不會引起倫理問題，因為這些組織在分娩后立即被視為醫(yī)療廢物并且很容易獲得。研究材料可以從整個懷孕期間、計劃終止妊娠以及足月陰道分娩或剖腹產(chǎn)后的侵入性診斷和治療程序中獲得的組織中收集。

世界各地都在進行針對圍產(chǎn)期干細胞的研究。美國和中國等幾個國家已經(jīng)制定了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的法規(guī)。目前，每個歐盟成員國都有針對胚胎干細胞和圍產(chǎn)期組織研究的具體規(guī)定。圍產(chǎn)期干細胞臨床試驗必須得到當?shù)厣飩惱砦瘑T會的批準，并按照歐盟臨床試驗注冊法進行。

截至2024年1月，全球已有2630項注冊臨床試驗使用間充質(zhì)干細胞療法；然而，只有12種間充質(zhì)干細胞療法獲得監(jiān)管機構(gòu)批準商業(yè)化。MSC批準的12種產(chǎn)品中有9種來自亞洲，而韓國是批準療法最多的國家。其中，有NeuroNata-R，一種自體骨髓間充質(zhì)干細胞療法，具有神經(jīng)保護作用，可以緩解ALS的進展。

圍產(chǎn)期組織的干細胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新興策略

本綜述總結(jié)了關(guān)于圍產(chǎn)期組織來源的間充質(zhì)干細胞在治療神經(jīng)退行性疾病中的潛在用途及其臨床局限性的生物學(xué)和轉(zhuǎn)化研究的最新進展。

阿爾茨海默病的細胞療法：臨床試驗的主要發(fā)現(xiàn)

盡管已經(jīng)進行或正在進行多項臨床試驗來評估間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的療效和安全性，但已發(fā)表的結(jié)果很少。

在NCT01297218和NCT01696591研究中，通過立體定向注射將同種異體hUCB-MSCs注射到AD患者的海馬和楔前葉，在2年的隨訪期間沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性。常見的不良事件是手術(shù)過程中的傷口疼痛、頭痛、頭暈和術(shù)后譫妄，因此支持間充質(zhì)干細胞移植的安全性和可行性。

Kim等人進行的I期臨床試驗。對9名輕至中度AD患者的研究也表明，人UCB-MSC腦室內(nèi)移植是安全可行的。常見的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，并在36小時內(nèi)緩解?？傊?，已經(jīng)進行了多項臨床試驗來解決神經(jīng)退行性疾病患者間充質(zhì)干細胞移植的安全性。

總體而言，這些研究的結(jié)果支持自體和同種異體間充質(zhì)干細胞移植的安全性和可行性。已發(fā)表的報告顯示，移植并未形成腫瘤，治療干預(yù)也未導(dǎo)致死亡。然而，盡管各種臨床試驗的療效及其經(jīng)過驗證的安全性和可行性取得了令人鼓舞的結(jié)果。

干細胞治療亨廷頓病

多項研究表明間充質(zhì)干細胞在治療亨廷頓?。℉D）方面具有潛在功效。最近的一項薈萃分析證實了MSC對亨廷頓病動物模型的總體積極影響，反映在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電圖活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，而認知方面則沒有。

MSC療法改變了這一點。在不同的MSC來源中，骨髓MSC是研究最多的細胞，可有效改善運動協(xié)調(diào)性。然而，雖然能夠減少HDR6/2小鼠模型的行為和組織學(xué)缺陷，但骨髓來源的MSC移植到小鼠紋狀體后不會產(chǎn)生新的神經(jīng)元。因此，其他來源的干細胞（主要是妊娠干細胞）越來越受到人們的關(guān)注。

埃布拉希米等人。(2018) 研究了UC-MSC在體外和體內(nèi)對抗HD相關(guān)氧化應(yīng)激的功效。他們發(fā)現(xiàn)這些細胞可以預(yù)防3-NP損傷的HD大鼠模型，這種模型會導(dǎo)致紋狀體萎縮和行為障礙。他們還檢測到UC-MSC中GDNF和VEGF的合成，其中GDNF在HD模型中顯示出神經(jīng)保護作用，而VEGF以劑量依賴性方式顯示出神經(jīng)存活特性。

總體而言，到目前為止，間充質(zhì)干細胞治療對亨廷頓病動物模型的積極作用已經(jīng)顯現(xiàn)，體現(xiàn)在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，即使MSC治療并未顯著影響認知能力。

然而，動物研究的數(shù)據(jù)并沒有完全闡明移植細胞如何調(diào)節(jié)炎癥細胞因子、趨化因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達。這些問題也應(yīng)該在臨床試驗之前得到解決。最后，需要強調(diào)的是，使用干細胞治療亨廷頓病方案不僅應(yīng)設(shè)計用于治療亨廷頓病的臨床發(fā)作，還應(yīng)用于疾病預(yù)防。

干細胞治療帕金森病的細胞療法

帕金森病 (PD) 是由大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的。PD更常見于老年患者，影響70歲以上人口的約1-2%。目前的藥物治療包括施用多巴胺前體，可以改善癥狀但不能阻止疾病進展。

最近的研究進展表明細胞替代療法是治療帕金森病患者的一種強大的創(chuàng)新策略。近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了巨大進展，基于干細胞的療法旨在替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

關(guān)于移植，多巴胺替代可以遵循兩種不同的方案：

• 干細胞體外預(yù)分化為多巴胺能神經(jīng)元和
• 植入后體內(nèi)分化為多巴胺能神經(jīng)元。

從文獻報道的研究來看，干細胞治療帕金森病的機制可分為兩類修復(fù)：

1. 直接修復(fù)途徑，包括通過移植到神經(jīng)元的細胞分化和/或整合來增加內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。大腦神經(jīng)回路受損；
2. 通過營養(yǎng)因子進行間接修復(fù)，因為干細胞表達多種能夠促進局部干細胞神經(jīng)元分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子。

幾項研究表明，妊娠干細胞移植到帕金森病動物模型后，可以改善功能，并具有神經(jīng)保護和神經(jīng)退行性作用。在PD大鼠模型中，已顯示未分化的UC-MSCs阻止了48.4%的多巴胺神經(jīng)元的退化和56.9%的多巴胺末端的喪失。其他研究人員描述了分化的hUC-MSC移植到多巴胺能神經(jīng)元的功能益處，能夠減輕運動癥狀。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)表明必須解決有關(guān)細胞療法的許多挑戰(zhàn)和問題：

1. 干細胞在宿主大腦中的長期存活；
2. 將移植細胞主動整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中；
3. 副作用風險低；
4. 患者大腦中多巴胺的生理釋放。

干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

目前再生醫(yī)學(xué)的進展已提出以細胞為基礎(chǔ)的療法作為治療ALS的新療法。盡管處于臨床轉(zhuǎn)化的早期階段，但許多臨床前研究已經(jīng)在動物模型中研究了干細胞的神經(jīng)保護機制。最有希望用于此目的的是hUC-MSC，它在移植后很容易存活并且具有良好的遷移潛力。

2008年，Rizvanov等人。將轉(zhuǎn)基因hUC-MSC移植到用作ALS動物模型的轉(zhuǎn)基因G93A小鼠中。結(jié)果表明，移植細胞成功移植到神經(jīng)組織中，并能分化為內(nèi)皮細胞，形成新血管。在這份報告中，假設(shè)神經(jīng)保護作用可能來自于新形成的血管輸送各種神經(jīng)營養(yǎng)因子。

盡管多項研究表明間充質(zhì)干細胞移植能改善疾病，但人們對間充質(zhì)干細胞療法產(chǎn)生有益影響的機制并不完全清楚。目前已觀察到多種修復(fù)和支持機制，包括細胞替代、營養(yǎng)因子或基因遞送以及免疫調(diào)節(jié)，有時這些機制會同時出現(xiàn)。間充質(zhì)干細胞可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用，這可能是其對ALS有益的原因之一。

間充質(zhì)干細胞可減少β細胞、T細胞和自然殺傷細胞的增殖，并損害樹突狀細胞的成熟。此外，間充質(zhì)干細胞還可通過減少：

1. β細胞產(chǎn)生抗體；
2. 樹突狀細胞和T細胞的活化以及；
3. 自然殺傷細胞的分泌來影響免疫細胞的功能。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，間充質(zhì)干細胞會遷移到炎癥區(qū)域，減輕炎癥。在漸凍癥的實驗?zāi)Ｐ椭?，間充質(zhì)干細胞可減輕小膠質(zhì)細胞的活化并減少星形膠質(zhì)細胞的增生。

結(jié)論和未來展望

以細胞為基礎(chǔ)的療法被認為是治療多種人類神經(jīng)退行性疾病的一種很有前途的工具。值得注意的是，臨床前研究已經(jīng)證明，細胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能性益處令人鼓舞，并且已經(jīng)開展了多項工作，成功地將細胞療法應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病。

目前，細胞療法產(chǎn)生有益效果的分子機制與移植細胞產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、增強神經(jīng)元可塑性、激活局部祖細胞和細胞替代相關(guān)（圖3）。

圖3：間充質(zhì)干細胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能益處的機制可能與其激活局部祖細胞和細胞替代、產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力有關(guān)，包括成纖維細胞生長因子 (FGF)、表皮生長因子 (EGF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)，增強神經(jīng)元可塑性和多種因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，包括吲哚胺 2、3-雙加氧酶 (IDO)、前列腺素 E 2 (PGE 2 )、一氧化氮(NO)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β這些限制。

它們潛在的臨床優(yōu)勢與（1）這些細胞的廣泛可及性有關(guān)；(2) 是否有大量可用于移植的資源；(3)缺乏道德關(guān)注；(4)移植后無致瘤性；(5)分化成多個譜系的能力。

然而，關(guān)于分化神經(jīng)元產(chǎn)生的功能狀態(tài)仍然缺乏令人信服的證據(jù)。近年來，這些限制有力地促進了神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化新方法的開發(fā)，最終可以治療有需要的患者，包括通過局部電刺激和基于MSC的基因傳遞策略引導(dǎo)MSC分化為神經(jīng)元的高度特異性系統(tǒng)。

因此，盡管需要解決一些問題和限制，但干細胞代表了臨床治療疑難雜癥的一種有前途的治療方法，有望延長和改善許多患者的生命。

參考資料：[1]：Bruno, A.; Milillo, C.; Anaclerio, F.; Buccolini, C.; Dell’Elice, A.; Angilletta, I.; Gatta, M.; Ballerini, P.; Antonucci, I. Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: An Emerging Therapeutic Strategy for Challenging Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 976. https://doi.org/10.3390/ijms25020976.

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