概述：干細(xì)胞能否改善衰老衰弱患者癥狀？盤點(diǎn)干細(xì)胞治療衰老衰弱患者的臨床案例。近日，上海東方醫(yī)院在國際期刊雜志干細(xì)胞研究與治療中發(fā)表了一篇“臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱患者的安全性和有效性：I/II 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究”的文獻(xiàn)綜述，臨床結(jié)果表明靜脈移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的治療衰老衰弱的方法。
在改善生活質(zhì)量、身體機(jī)能和減少慢性炎癥方面觀察到的積極結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能是治療衰老衰弱的一種有前途的潛在治療選擇[1]。
什么是衰老衰弱，干細(xì)胞療法如何改善衰老衰弱？
衰老衰弱是一種由多種因素和原因引起的臨床老年綜合癥，隨著多個系統(tǒng)功能的累積衰退和生理儲備的逐漸喪失而發(fā)展，導(dǎo)致對壓力的脆弱性增加。虛弱使老年人面臨出現(xiàn)不良健康結(jié)果的高風(fēng)險，包括跌倒、殘疾、住院甚至死亡。衰老衰弱現(xiàn)象非常普遍，全球65歲及以上社區(qū)居住參與者的患病率估計(jì)為10.7%。在人口老齡化的背景下，老年人的衰弱現(xiàn)象更加突出，因其相關(guān)的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，已成為全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
因此，管理衰老衰弱的策略具有重要意義。
目前，指南強(qiáng)烈建議體弱老年人應(yīng)進(jìn)行體育鍛煉并停用不適當(dāng)?shù)乃幬?。該指南還有條件地建議補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)和維生素D。然而，由于缺乏精心設(shè)計(jì)的大樣本臨床研究，制定指南的證據(jù)相對有限。此外，這些治療衰弱的干預(yù)措施的有效性存在爭議，并且迄今為止還沒有批準(zhǔn)的治療衰弱的藥物療法。
虛弱的人可能會出現(xiàn)虛弱的表型，包括無意中體重減輕；自述疲憊不堪，行走速度緩慢；握力低，身體機(jī)能下降。據(jù)推測，內(nèi)源性干細(xì)胞的再生和分化能力可能會隨著年齡的增長而下降，其特點(diǎn)是由于內(nèi)源性干細(xì)胞的耗竭和耗竭而導(dǎo)致個體內(nèi)穩(wěn)態(tài)減弱和器官功能降低。
因此，干細(xì)胞療法在衰弱治療中具有廣闊的前景。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSC）是存在于臍帶組織中的基質(zhì)細(xì)胞群。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有干細(xì)胞的生物學(xué)特性，具有自我更新和多能性。與骨骼、脂肪等來源相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源容易，免疫原性低，不存在倫理問題，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢。由于MSCs的營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用非常廣泛。
迄今為止，大量研究已經(jīng)說明了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對許多疾病的治療益處，包括慢性移植物抗宿主病、心力衰竭、1型糖尿病，證明靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞安全有效?；诂F(xiàn)有證據(jù)，我們在患有老年衰弱的老年人中進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療老年衰弱的有效性和安全性。
方法
在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，診斷患有衰老衰弱的參與者被隨機(jī)分配接受靜脈注射HUC-MSC 或安慰劑。在6個月的隨訪期間，對所有嚴(yán)重不良事件 (SAE) 和AE進(jìn)行監(jiān)測，以評估治療的安全性。
主要療效終點(diǎn)是6個月時SF-36生活質(zhì)量的身體成分評分 (PCS) 的變化。每次隨訪時還觀察和比較了次要結(jié)果，包括身體機(jī)能測試和促炎細(xì)胞因子。所有評估均在首次靜脈輸注HUC-MSC后1周、1、2、3和6個月時進(jìn)行（圖1）。
結(jié)果
研究人群
2020年6月至2022年1月，上海東方醫(yī)院連續(xù)篩選了110名參與者，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除了80名患者。最后，30名患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受HUC-MCS或匹配的安慰劑（圖2）。
在參加該研究的30名參與者中，有24名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組12/15）在第2個月接受評估，25名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組13/15）接受評估。第3個月有27名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組15/15）在第6個月。間充質(zhì)干細(xì)胞組中的一名患者失訪，他在第一次治療后2個月撤回同意。該試驗(yàn)的依從性非常好，預(yù)定的180次就診中只有14次 (7.77%) 錯過了。
MSC組和安慰劑組參與者的平均年齡分別為67.27±5.23歲和69.27±5.02歲。在基線時，兩組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??特征（包括慢性病、藥物、實(shí)驗(yàn)室檢查、身體表現(xiàn)）方面沒有顯著差異。參與者的基線人口統(tǒng)計(jì)特征如表1所示。?
| 特征 | 間充質(zhì)干細(xì)胞組（N=15） | 安慰劑組 (N=15) |
| 年齡（歲） | 67.27±5.23 | 69.27±5.02 |
| 性別 (n, %) | ||
| 男性 | 5 (33.33) | 7 (46.67) |
| 女性 | 10 (66.67) | 8 (53.33) |
| 體重指數(shù)（公斤/米2） | 24.03±2.89 | 24.95±3.67 |
| Fried衰弱表型量表 | 2 (2, 2) | 2 (2, 3) |
| 慢性病 | ||
| 高血壓(%) | 4 (26.67) | 7(46.67) |
| 血脂異常(%) | 4(46.67) | 1(6.67) |
| 2 型糖尿病 (%) | 3(20) | 5(33.33) |
| 缺血性心肌病（%） | 2(13.33) | 2(13.33) |
| 藥物 | ||
| 阿司匹林 （％） | 2(13.33) | 1(6.67) |
| ACEI/ARB (%) | 2(13.33) | 4 (26.67) |
| 鈣拮抗劑(%) | 2(13.33) | 1(6.67) |
| 二甲雙胍(%) | 1(6.67) | 2(13.33) |
| 其他口服降糖藥（%） | 2(13.33) | 3(20) |
| 胰島素（%） | 2(13.33) | 2(13.33) |
| 污點(diǎn)(%) | 5(33.33) | 1(6.67) |
| 實(shí)驗(yàn)室 | ||
| 血紅蛋白（克/升） | 135.80±7.72 | 132.47±13.71 |
| 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（10 9 /L） | 5.89±1.37 | 5.69±1.45 |
| 血小板計(jì)數(shù)（10 9 /L） | 203.2±42.75 | 206.4±73.50 |
| 谷草轉(zhuǎn)氨酶（上/下） | 23.07±14.26 | 23.73±8.68 |
| 丙氨酸 (上/下) | 22.73±18.18 | 21.00 ± 12.62 |
| GFR（mL/min 每 1.73 m 2） | 70.73±13.98 | 75.93±16.35 |
| 光纖光柵 (毫摩爾/升) | 5.94±1.41 | 5.89±1.26 |
安全
本研究隨訪6個月期間未觀察到嚴(yán)重不良事件，兩組不良事件發(fā)生率無差異，安慰劑組有2名（13.33%）參與者發(fā)生不良事件（其中1名出現(xiàn)黑痛） ，1名出現(xiàn)下肢水腫），MSC組有1名（6.77%）參與者（1名出現(xiàn)頭暈）。
所有不良事件都是短暫的，被認(rèn)為與治療無關(guān)。沒有患者因不良事件退出本研究。兩組在所有時間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和生命體征均沒有臨床上的重要差異。不良事件總結(jié)見表2。 ?
| 不良事件（n，%） | 間充質(zhì)干細(xì)胞 (n=15) | 安慰劑 (n=15) | p | 與治療相關(guān) |
| 背疼 | 0 (0) | 1 (6.67) | NS | 不 |
| 頭暈 | 1 (6.77) | 0 (0) | NS | 不 |
| 下肢水腫 | 0 (0) | 1 (6.67) | NS | 不 |
臨床結(jié)果
在整個研究過程中對生活質(zhì)量進(jìn)行了評估，如表3所示。主要終點(diǎn)是SF-36的PCS變化。與基線相比，MSCs組的PCS變化在隨訪1周時開始有所改善（+75.53±23.02；p=0.003），并持續(xù)到1個月（+97.27±23.02；p＜0.001）直至6個月（+96.41±24.70，p＜0.001）。MSCs組的PCS從基線到第6個月的變化顯著大于安慰劑組 (p=0.042) (圖3A)。MSCs組內(nèi)SF-36的MCS有所增強(qiáng)，從基線時的287.81±72.44顯著增加至6個月時的365.29±19.81 (p=0.0001)，但MSCs組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異和安慰劑組（圖3B）。EQ-VAS是個人感知生活質(zhì)量的指標(biāo)。
在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞組在2個月的隨訪中表現(xiàn)出EQ-VAS評分的提高 (p=0.023)，并且這種改善持續(xù)到訪視結(jié)束。在6個月的隨訪中注意到EQ-VAS的最實(shí)質(zhì)性改善（p=0.002）。在MSCs組中，EQ-VAS評分與基線相比顯著改善，從1個月時的組平均值79.67±10.77（p=0.007）提高到6個月末時的82.92±8.38（p=0.001）。然而，安慰劑組在6個月內(nèi)顯示這些變量沒有差異（圖3C）。此外，我們發(fā)現(xiàn)兩組之間PSQI的變化沒有差異（圖3D）。
為了比較兩組患者的功能狀態(tài)，我們在隨訪第1周、第1、2、3和6個月繼續(xù)進(jìn)行體能測試，包括TUG、4MWT、握力和FTSST。值得注意的是，與安慰劑組相比，注射HUC-MSC的患者從初次就診到所有隨訪點(diǎn)均觀察到更大的TUG改善（p＜0.05）（圖4A）。
HUC-MSC組在6個月時的4MWT表現(xiàn)有顯著改善（p=0.021）（圖4B）。通過多次隨訪時的握力測量，接受HUC-MSC治療的患者的身體機(jī)能得到了增強(qiáng)，最顯著的握力增加發(fā)生在隨訪6個月時（p=0.002）（圖4C）。然而，在任何隨訪點(diǎn)之前、期間和結(jié)束時，未發(fā)現(xiàn)測試參與者的FTSST存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。兩組患者的體能表現(xiàn)總結(jié)于表3。
據(jù)報道，炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)與老年人的虛弱有關(guān)。本研究連續(xù)測定兩組血清細(xì)胞因子（TNF-a、INF-g、IL-8、IL-17）水平6次，結(jié)果見表3。值得注意的是，與與對照組相比，在第6個月接受HUC-MSC輸注的患者中觀察到TNF-a濃度下降 (p=0.034)。與TNF-a變化的減少一致，MSC治療組的IL-17水平在第6個月時與安慰劑組相比顯著降低（p=0.033）。然而，HUC-MSC 在任何訪問時間點(diǎn)都沒有顯著降低IL-8和IFN-γ 的水平（圖5）。?
| 變量 | 團(tuán)體 | 基線 | 1周 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | 6個月 |
| PCS | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 239.87±72.15 * | 315.40±68.25 ** | 337.13±66.44 ** | 353.75±42.81 ** | 293.00±153.86 ** | 351.83±68.35 ** ,? |
| 安慰劑 | 213.27±98.27 | 227.07±100.10 | 249.87±81.22 | 263.92±92.71 | 234.46±98.05 | 240.27±116.08 | |
| MCS | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 287.81±72.44 ** | 348.27±47.09 ** | 361.65±27.76 ** | 363.11±25.62** | 296.33±154.75 ** | 365.29±19.81 ** |
| 安慰劑 | 262.18±88.17 | 256.76±97.73 | 275.46±91.12 | 281.18±102.73 | 280.32±88.34 | 307.53±77.12 | |
| EQ-增值服務(wù) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 66.67±13.58 | 76.0±13.65 | 79.67 ± 10.77 * | 84.58 ± 11.76 **, ? | 83.17 ± 6.83 ** , ? | 82.92 ± 8.38 ** , ? |
| 安慰劑 | 67.33±10.50 | 71.4±10.86 | 75.33±9.72 | 76.42±8.39 | 73.46±8.51 | 72.87±11.70 | |
| PS質(zhì)量指數(shù) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 8.60±3.99 | 6.13±3.07 | 6.20±3.55 | 6.17±4.55 | 6.33±3.85 | 7.33±4.23 |
| 安慰劑 | 9.60±5.05 | 8.80±3.17 | 8.33±3.20 | 9.0±4.0 | 8.23±4.23 | 8.0±4.11 | |
| TUG(s) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 10.20±2.75 | 8.36 ± 1.70 ? | 8.25 ± 1.34 ? | 7.66 ± 1.46 **, ? | 7.92 ± 1.35 * ,? | 7.78 ± 1.63 * ,? |
| 安慰劑 | 10.98±2.46 | 11.17±3.75 | 11.05±4.36 | 11.08±4.66 | 10.77±3.46 | 10.97±5.27 | |
| 4MWT | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 5.04±0.96 | 4.15±0.69 | 4.18±0.52 * | 3.89±0.53 ** | 3.94±0.67 ** | 4.04 ± 0.45 ** ,? |
| 安慰劑 | 5.90±1.49 | 5.82±2.37 | 5.68±2.46 | 5.47±2.18 | 5.68±1.87 | 6.09±3.39 | |
| 握力（公斤） | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 17.99±7.31 | 21.92±7.54 | 22.27±7.29 | 23.63 ± 7.13 ? | 24.96 ± 6.56? | 25.44 ± 5.44 ? |
| 安慰劑 | 17.04±9.65 | 18.89±9.06 | 18.76±8.41 | 17.33±9.28 | 19.08±9.38 | 18.33±10.11 | |
| FTTST | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 15.10±8.13 | 11.89±3.41 | 11.37±3.28 | 10.33±3.45 | 10.69±3.47 | 11.27±3.07 |
| 安慰劑 | 17.37±10.71 | 17.25±13.67 | 16.81±13.45 | 15.68±12.22 | 16.87±12.26 | 17.50±9.44 | |
| IL-8(皮克/毫升) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 14.30±4.52 | 12.72±3.14 | 11.40±4.57 | 14.27±7.51 | 9.59±6.06 | 10.21±3.32 |
| 安慰劑 | 21.29±14.62 | 15.70±6.28 | 15.29±5.38 | 20.28±20.63 | 13.43±4.72 | 13.14±6.33 | |
| IL-17(pg/mL) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 19.25±27.76 | 12.70±2.63 | 14.69±6.11 | 21.82±14.60 | 17.22±10.06 | 18.50 ± 22.70 ? |
| 安慰劑 | 11.78±3.36 | 13.79±3.86 | 17.66±19.41 | 19.05±6.70 | 14.50±4.35 | 32.76±42.96 | |
| 干擾素-γ(pg/mL) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 2.70±0.40 | 3.00±0.34 | 2.63±0.22 | 3.10±0.54 | 3.17±0.73 | 2.79±0.50 |
| 安慰劑 | 2.60±0.22 | 3.00±0.38 | 2.64±0.27 | 3.19±0.46 | 3.04±0.64 | 3.12±0.58 | |
| 腫瘤壞死因子α(pg/m) | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 2.53±0.10 | 2.59±0.14 | 2.51±0.04 | 2.68±0.22 | 2.76±0.39 | 2.61 ± 0.25 ? |
| 安慰劑 | 2.53±0.08 | 2.68±0.20 | 2.51±0.03 | 2.73±0.42 | 2.60±0.25 | 3.13±1.22 | |
PCS：物理成分分?jǐn)?shù)；MCS：心理綜合評分；EQ-VAS：EuroQol視覺模擬量表；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；
TUG：定時啟動測試；4MWT：四米步行測試；FTTST：五次坐站測試；IL-8：白細(xì)胞介素-8；IL-17：白介素-17；
INF-g：干擾素-γ；TNF-a：腫瘤壞死因子-α。
討論
這項(xiàng)研究是第一個在體弱老年人中靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)。為了調(diào)查同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療衰老衰弱的有效性和安全性，我們的研究揭示了與預(yù)定主要終點(diǎn)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療衰老相關(guān)慢性疾病方面是安全可行的。與之前的試驗(yàn)數(shù)量一致，靜脈注射同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞并未導(dǎo)致任何嚴(yán)重的不良事件或并發(fā)癥，表明這種新型治療方法的安全性。此外，本研究中的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療在衰老體弱個體中沒有誘導(dǎo)不良免疫反應(yīng)，表明基于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療具有良好的耐受性和可行性。
關(guān)于定義為SF-36生活質(zhì)量的身體組成部分的主要終點(diǎn)，我們的數(shù)據(jù)顯示接受MSC治療的組內(nèi)SF-36的PCS評分顯著改善。這種改善從間充質(zhì)干細(xì)胞移植后一周開始觀察到，一直持續(xù)到最后的隨訪評估。此外，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的施用僅在2、3和6個月的隨訪間隔內(nèi)導(dǎo)致EQ-VAS顯著改善。此外，在6個月的隨訪期間，MSC組中SF-36生活質(zhì)量的心理部分表現(xiàn)出顯著提高。相比之下，通過任何隨訪時間點(diǎn)的PSQI評估，兩組之間的睡眠質(zhì)量沒有差異。
這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法在生活質(zhì)量和功能表現(xiàn)方面產(chǎn)生了臨床顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)與之前研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的治療潛力的臨床試驗(yàn)一致。
在這項(xiàng)研究中，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為對體弱的老年人有益。我們觀察到施用HUC-MSC后身體機(jī)能有了顯著改善。在握力方面，與對照組相比，MSCs組在2、3和6個月的隨訪中表現(xiàn)出更大的增強(qiáng)，這表明上臂的肌肉力量有所增強(qiáng)。此外，在每次治療后就診期間，接受HUC-MSC治療的患者在評估活動能力和平衡能力的TUG測試中表現(xiàn)有所改善，表現(xiàn)出持續(xù)改善。這一發(fā)現(xiàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞組的身體功能全面增強(qiáng)。
值得注意的是，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，MSC組在6個月的隨訪中4MWT表現(xiàn)有所提高。衰老衰弱是一種與衰老相關(guān)的疾病，伴隨著身體能力的下降并對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，本試驗(yàn)的結(jié)果可能凸顯HUC-MSC在改善衰老衰弱相關(guān)的身體衰退方面的作用。
在本研究中，我們還觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞治療可導(dǎo)致6個月隨訪時TNF-α和IL-17水平下降。然而，MSCs組和安慰劑組之間的IL-8和IFN-γ水平?jīng)]有顯著差異。對我們的發(fā)現(xiàn)的一些解釋值得考慮。MSC治療后TNF-α和IL-17水平的降低證實(shí)了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。據(jù)多項(xiàng)研究報道， MSC已被證明通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而具有抗炎作用，從而進(jìn)一步減輕各種退行性和炎癥性疾病，包括衰老衰弱。
MSC已被證明具有再生和分化特性，有助于組織修復(fù)過程。我們在這項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過增強(qiáng)身體機(jī)能和抑制慢性炎癥來發(fā)揮其有益作用。我們的研究還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱可提高生活質(zhì)量。除了抗炎作用外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以促進(jìn)組織再生、肌肉力量以及整體身體功能。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后身體機(jī)能和生活質(zhì)量改善的潛在機(jī)制可能部分歸因于MSC的再生能力。MSC療法的治療益處可能源自MSC的旁分泌作用，例如負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境、促進(jìn)組織修復(fù)和再生的生長因子和細(xì)胞因子的分泌。
值得注意的是，本研究有一定的局限性。相對較短的隨訪時間和研究人群的具體特征可能會影響免疫和炎癥反應(yīng)。此外，我們研究中的樣本量可能限制了我們檢測微小差異的能力，特別是在免疫參數(shù)方面。未來需要更大樣本量和更長隨訪時間的研究來證實(shí)和進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。
結(jié)論
總之，這項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供了支持人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的安全性和可行性的證據(jù)。TNF-α和IL-17的顯著下降，觀察到的生活質(zhì)量和身體機(jī)能（包括TUG測試、握力和4MWT）的改善，凸顯了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為干預(yù)和預(yù)防疾病的治療選擇的潛力。
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