概述：干/祖細(xì)胞已被廣泛評估為心力衰竭（HF）的有前途的治療選擇。大量基于干細(xì)胞/祖細(xì)胞療法 (SCT) 治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但并非沒有局限性或差異。多組學(xué)、生物信息學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、人工智能 (AI) 和機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)步為干細(xì)胞研究和治療開發(fā)提供了新的方法和見解。將這些新技術(shù)整合到心力衰竭的干/祖細(xì)胞治療中可能有助于解決：

• 1）獲得可靠和高質(zhì)量的治療性前體細(xì)胞的技術(shù)挑戰(zhàn)，
• 2）臨床前和臨床研究之間的差異，以及
• 3）個(gè)性化選擇在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的背景下，為個(gè)體患者提供最佳的治療細(xì)胞類型/群體。本文總結(jié)了干細(xì)胞治療心力衰竭的臨床現(xiàn)狀，為精準(zhǔn)醫(yī)療和AI/ML時(shí)代計(jì)算輔助干細(xì)胞移植的發(fā)展提供了新的視角。

介紹

心力衰竭（HF）通常由長期心肌病引起，這是一種慢性進(jìn)行性病理狀況，其特征是心?。葱募。┧ト?、喪失和/或僵硬。如果沒有適當(dāng)?shù)母深A(yù)，心臟泵血能力的累積下降可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡。不幸的是，心力衰竭是不可逆且無法治愈的，因?yàn)槿祟愋呐K沒有足夠的先天再生能力來恢復(fù)嚴(yán)重的心肌損傷。

心力衰竭已成為全球主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，它逐漸惡化受影響人群的生理能力，并顯著影響他們的生活質(zhì)量。僅在美國，心力衰竭就分別影響約2.5%和1.7%的男性和女性。重要的是，近二十年來，心力衰竭的年齡調(diào)整死亡率從每10萬人2.36人顯著上升至3.16人。

目前臨床上治療心力衰竭的方案包括血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑的組合。無論推薦的藥物治療如何，約5%的心力衰竭患者會(huì)發(fā)展為D期心力衰竭或終末期心臟病，需要心臟移植或使用左心室 (LV) 輔助裝置 (LVAD) 進(jìn)行機(jī)械支持。然而，這些針對終末期心力衰竭的先進(jìn)療法都有其各自的局限性。例如，與一般人群相比，用于移植的匹配心臟持續(xù)短缺，并且心臟移植受者的心源性猝死發(fā)生率更高。LVAD患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥、出血、動(dòng)力傳動(dòng)系統(tǒng)感染和右心室衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。

因此，對從根本上阻止或逆轉(zhuǎn)心力衰竭病理進(jìn)展以及從生物學(xué)角度使功能性心肌得以保存和/或再生的替代醫(yī)學(xué)方法的需求尚未得到滿足。

干細(xì)胞是前體細(xì)胞，具有自我更新和分化為各種人體組織中功能成熟的特化細(xì)胞（即多能或多能）的能力。在過去的二十年里，人們在干細(xì)胞研究上投入了大量的精力，導(dǎo)致了不同人類干細(xì)胞/祖細(xì)胞類型的豐富實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用：胚胎干細(xì)胞（ESC）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）、譜系限制性干細(xì)胞或組織特異性干/祖細(xì)胞（例如造血干細(xì)胞、骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和腸干細(xì)胞）和成體中胚層多能前體細(xì)胞（例如間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞）。

因此，許多使用基于干細(xì)胞的再生療法治療心力衰竭的人體臨床試驗(yàn)源于有希望的基礎(chǔ)干細(xì)胞研究，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果（表1）。

在這篇綜述中，我們將總結(jié)干細(xì)胞治療心力衰竭的現(xiàn)狀、持續(xù)的挑戰(zhàn)和可能的解決方案，以及精準(zhǔn)醫(yī)療和人工智能（AI）時(shí)代基于干細(xì)胞的心臟再生醫(yī)學(xué)的未來前景（圖1）。

為了設(shè)計(jì)下一代個(gè)性化心力衰竭干細(xì)胞治療方法，確?？沙掷m(xù)的功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，同時(shí)將副作用降至最低，必須將人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)、生物信息學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等新成分整合到干細(xì)胞研究和治療開發(fā)中。新興的簡化高通量測試平臺(tái)，例如類器官和芯片上器官疾病模型，可能會(huì)大大縮短臨床前開發(fā)階段并加速人體試驗(yàn)的進(jìn)度。

干細(xì)胞治療心力衰竭的臨床范圍

骨髓干細(xì)胞治療心力衰竭

2001年，骨髓干細(xì)胞（BMSC）首次被移植到缺血性心臟損傷的動(dòng)物模型中，供體細(xì)胞被證明可以在心肌梗塞周圍區(qū)域從頭產(chǎn)生心肌和血管結(jié)構(gòu)。觀察到的益處很大程度上歸因于供體細(xì)胞旁分泌組織營養(yǎng)因子，例如VEGF和HGF分別促進(jìn)血管生成和心肌細(xì)胞 (CM) 存活。

REGENERATE AMI試驗(yàn)研究了自體BMMC冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注對ICM患者的影響。盡管1年隨訪結(jié)果令人鼓舞，顯示干預(yù)組梗死面積顯著減小，心肌挽救指數(shù)改善，但5年隨訪并未顯示出臨床結(jié)果改善，這表明干預(yù)組的短期獲益冠狀動(dòng)脈內(nèi)BMMC輸注。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心力衰竭

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是同種異體STRO-1/STRO-3+細(xì)胞，是表達(dá)CD73、CD90和CD105的基質(zhì)細(xì)胞亞群，可以從骨髓、脂肪和其他組織中提取。

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體多能前體細(xì)胞，具有巨大的心臟修復(fù)潛力，因?yàn)樗鼈兛梢院苋菀椎貜淖泽w來源分離出來并在體外快速擴(kuò)增。MSC已被證明可以改善多種心臟損傷臨床前動(dòng)物模型的心臟功能。它們對心臟修復(fù)的主要作用機(jī)制是旁分泌多種組織營養(yǎng)因子，通過血管生成、內(nèi)皮化、抗炎和抗纖維化刺激細(xì)胞修復(fù)和再生。間充質(zhì)干細(xì)胞直接分化為所需的心臟細(xì)胞類型（如果有的話）似乎對先前研究中觀察到的功能恢復(fù)沒有顯著貢獻(xiàn)。

MSC-HF試驗(yàn)報(bào)告稱，接受多次心肌內(nèi)注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的ICM患者在初次治療后12個(gè)月，左心室收縮末期容積 (LVESV)、EF和心肌質(zhì)量逐漸改善，甚至減少了因心絞痛住院的情況MSC治療組4年后。在1年隨訪中，DREAM-HF試驗(yàn)表明，單劑量經(jīng)心內(nèi)膜注射同種異體BM來源的MSC可以改善治療心力衰竭患者的LVEF、LVESV、LV舒張末期容積 (LVEDV)，MI降低12%高敏CRP升高（≥2mg/L）的患者存在卒中風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以改善心力衰竭患者的臨床結(jié)果長達(dá)數(shù)年，特別是對于那些患有全身炎癥的患者。

心球來源的細(xì)胞治療心力衰竭

心球衍生細(xì)胞（CDC）的特點(diǎn)是能夠從心臟組織中分離出來，并在懸浮培養(yǎng)物中形成球體。它們可以充當(dāng)成體干/祖細(xì)胞，并且已被證明可以在SCID米色小鼠中分化為肌細(xì)胞和血管細(xì)胞。CDC主要通過釋放旁分泌因子和外泌體來促進(jìn)心臟修復(fù)，從而抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)血管生成和CM增殖。

ALLSTAR試驗(yàn)評估了疤痕負(fù)擔(dān)>15%的ICM患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸送同種異體CDC的安全性和有效性。6個(gè)月隨訪時(shí)，MRI顯示干預(yù)組的LVESV、LVEDV、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著降低，節(jié)段圓周應(yīng)變降低，但其運(yùn)動(dòng)功能沒有改善。左室疤痕大小，表明CDC可以在功能上使此類患者受益，但不能抗纖維化。

干細(xì)胞/祖細(xì)胞來源的外泌體治療心力衰竭

外泌體是攜帶各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和/或RNA的細(xì)胞外囊泡，在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。由于旁分泌效應(yīng)是干/祖細(xì)胞介導(dǎo)的心臟修復(fù)的重要機(jī)制，因此源自含有分泌營養(yǎng)因子（例如促血管生成和促存活細(xì)胞因子）的細(xì)胞的外泌體可能構(gòu)成直接細(xì)胞移植的替代治療方法。例如，源自人類iPSC的外泌體對心臟間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞具有增殖和保護(hù)作用，影響其轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組譜。

（鮑比斯-沃佐維奇等人，2015）通過心肌內(nèi)注射遞送的CDC衍生外泌體被證明可以改善豬MI模型的心臟功能并減少疤痕大小。

外泌體治療缺血性心臟的潛在作用機(jī)制包括：

• 1）通過抑制caspase3/7激活和遞送心臟保護(hù)性microRNA（miR）（例如miR-21和miR-210）來減少氧化應(yīng)激，從而防止心肌再灌注損傷；
• 2）通過挽救網(wǎng)狀Ca2+ATP酶2a（SERCA-2a）和蘭尼堿受體2（RyR-2）的表達(dá)和功能來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和心肌細(xì)胞收縮；
• 3）改善細(xì)胞能量代謝和心肌生物能，而不增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

有趣的是，除了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥外，免疫細(xì)胞衍生的外泌體還促進(jìn)免疫細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間的串?dāng)_，從而維持心室功能并促進(jìn)心肌梗死后的心臟修復(fù)。

外泌體療法在心力衰竭患者中的??使用仍在研究中，目前臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)包括外泌體遞送、組織靶向和免疫原性。此外，外泌體可能具有其細(xì)胞起源的固有局限性或缺陷，這可能會(huì)影響其治療效果。因此，選擇合適的、健康的干/祖細(xì)胞來源，從中有效提取有益的外泌體是改善基于外泌體的心力衰竭治療的關(guān)鍵。

干細(xì)胞在心力衰竭精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)的預(yù)期未來，其中治療將根據(jù)患者的遺傳組成、環(huán)境、生活方式和風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行定制。

干細(xì)胞可用于精準(zhǔn)醫(yī)療中的多種應(yīng)用：

• 1）干細(xì)胞衍生的CM可用于理解或模擬患者特定心臟病的病理生理學(xué)；
• 2) 借助iPSC技術(shù)或基因組編輯工具，可以分別在患者來源或工程細(xì)胞模型中復(fù)制由基因突變引起的心臟病；
• 3) 干細(xì)胞衍生的心臟細(xì)胞模型可用于測試個(gè)體患者個(gè)性化用藥的有效性和安全性；和
• 4) 自體干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞可用作個(gè)性化治療工具。

幫助干細(xì)胞療法未來發(fā)展的計(jì)算工具

人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 領(lǐng)域正在迅速擴(kuò)展，并為各種醫(yī)療應(yīng)用做出貢獻(xiàn)，包括醫(yī)學(xué)成像、個(gè)性化醫(yī)療和機(jī)器人輔助手術(shù)。人工智能驅(qū)動(dòng)的決策的例子是算法可以處理環(huán)境和生物輸入的場景，例如培養(yǎng)基、細(xì)胞間信號或細(xì)胞行為的變化，并根據(jù)預(yù)定義的參數(shù)做出相應(yīng)的響應(yīng)。例如，人工智能可以通過調(diào)整人類干細(xì)胞/祖細(xì)胞培養(yǎng)物的條件（例如，注入特定細(xì)胞因子以刺激細(xì)胞生長或添加碳酸氫鹽以維持一致的pH水平）來自主檢測和維持預(yù)定的細(xì)胞表型，保持培養(yǎng)質(zhì)量并簡化常規(guī)濕實(shí)驗(yàn)室任務(wù)。

人工智能分析來自生物庫、研究數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫、公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫和醫(yī)療保健系統(tǒng)的大型臨床前和臨床數(shù)據(jù)集的能力對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下的干細(xì)胞療法具有巨大影響。AI/ML可用于以個(gè)性化方式識(shí)別常見的基因組特征、個(gè)體遺傳多態(tài)性、疾病相關(guān)突變、形態(tài)模式和/或細(xì)胞功能。這種跨學(xué)科知識(shí)有助于：

• 1）確定干細(xì)胞的發(fā)育階段和成熟度，
• 2) 評估其再生潛力和/或局限性，以及
• 3）預(yù)測它們在個(gè)體受試者中的治療效果和/或副作用。

例如，ML算法用于識(shí)別生物標(biāo)志物，以預(yù)測患者對BMSC治療的陽性反應(yīng)，使用視頻顯微鏡和圖像分析非侵入性地表征CM，分析藥物對iPSC-CM鈣信號的影響，使用細(xì)胞圖像識(shí)別有/無遺傳缺陷的細(xì)胞，并識(shí)別神經(jīng)干細(xì)胞分化。

重要的是，人工智能可以利用來自單獨(dú)研究、廣泛數(shù)據(jù)集和干細(xì)胞生物庫的信息來創(chuàng)建模型，預(yù)測特定疾病狀態(tài)的干細(xì)胞治療的結(jié)果。這些模型有可能用于增強(qiáng)干細(xì)胞增殖、優(yōu)化其在宿主環(huán)境中的功能和/或預(yù)測具有特定心肌病表型的個(gè)體的最有效群體。因此，將人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)整合到干細(xì)胞研究中，為推進(jìn)基于前體細(xì)胞的心力衰竭治療帶來了巨大希望：

• 1）促進(jìn)我們在系統(tǒng)水平上對特定心臟病背景下干細(xì)胞生物學(xué)的理解；
• 2）改進(jìn)臨床級細(xì)胞產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范；
• 3）為個(gè)體患者建立個(gè)性化治療預(yù)測模型（圖1）。

討論

最近大量干細(xì)胞治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了其前景，并大大增加了我們對患者干細(xì)胞/祖細(xì)胞的行為和工作機(jī)制的理解（表1）。

在臨床干細(xì)胞研究的下一階段，解決臨床前和臨床研究之間的結(jié)果差異并將干細(xì)胞治療的范圍擴(kuò)大到其他形式的心肌病（例如化療或心律失常引起的心肌?。┲陵P(guān)重要。利用人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算工具的力量將有助于我們了解干細(xì)胞療法的優(yōu)點(diǎn)和局限性，并為在精準(zhǔn)和個(gè)性化醫(yī)療的背景下正確應(yīng)用干細(xì)胞療法提供系統(tǒng)視角。

參考資料：Chowdhury MA, Zhang JJ, Rizk R and Chen WCW (2024) Stem cell therapy for heart failure in the clinics: new perspectives in the era of precision medicine and artificial intelligence. Front. Physiol. 14:1344885. doi: 10.3389/fphys.2023.1344885

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