2024年似乎將成為精神分裂癥新療法開發(fā)的重要一年，多項臨床試驗正在進行中。

最近，勃林格殷格翰和Sosei Group Corporation (Sosei Heptares) 宣布了一項全球合作和獨家選擇許可協(xié)議。這是為了開發(fā)和商業(yè)化Sosei Heptares的一流GPR52激動劑組合，這是一種新型G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 靶點。目標是通過解決精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀來改善患者的治療結(jié)果。

Sosei Heptares的GPR52項目負責人Clíona MacSweeney與我們談?wù)摿诉@一合作關(guān)系以及精神分裂癥治療領(lǐng)域的其他進展。

目錄

• 什么是精神分裂癥？
• 精神分裂癥的標準治療方法是什么？它們的效果如何？ 
• 為什么精神分裂癥這么難治療？
• 精神分裂癥有哪些新的治療方法？
• 從Sosei Heptares到Nxera Pharma

什么是精神分裂癥？

精神分裂癥是一種嚴重的疾病，影響全世界大約百分之一的人。

它的特點是具有三組癥狀：“陽性”癥狀——例如精神病、妄想和幻覺；“負面”癥狀——例如社交退縮和冷漠；和認知癥狀——例如注意力、計劃和記憶力缺陷。

這些癥狀對人們應(yīng)對正常日常生活的能力影響很大，并且對護理人員和整個社會造成的相關(guān)負擔也很大，特別是因為該疾病的發(fā)病年齡通常在20多歲。 

雖然精神分裂癥的“陽性”癥狀可以用抗精神病藥物來穩(wěn)定，其中一些藥物可能會產(chǎn)生副作用，但目前還沒有批準的針對“陰性”或認知癥狀的治療方法。

麥克斯威尼說：“通常，認知障礙可能是第一個出現(xiàn)的癥狀，而這些往往是患者就醫(yī)的原因?！?/p>

她補充說，早期治療這些癥狀對于治療精神分裂癥非常有幫助。

“它的死亡風險也非常高，因此它是精神疾病中最高的疾病之一，患者的壽命平均縮短約15至20年，因此實際上這是一種相當復雜且非常嚴重的疾病?！?nbsp;

精神分裂癥的標準治療方法是什么？它們的效果如何？

麥克斯威尼說，目前精神分裂癥的治療方法分為兩類。

第一代抗精神病藥包括氟哌啶醇、氯丙嗪，第二代抗精神病藥包括阿立哌啶、利培酮和思瑞康。 

“從根本上來說，這些治療方法都通過相同的機制發(fā)揮作用，即調(diào)節(jié)多巴胺D2受體，”MacSweeney解釋道。 

她補充說，治療的選擇通?；诨颊吆途窨漆t(yī)生之間的討論。需要考慮的是患者表現(xiàn)出的癥狀范圍，以及這些治療可能出現(xiàn)的副作用。

為什么精神分裂癥這么難治療？

麥克斯威尼說，首要挑戰(zhàn)之一是診斷。這是因為癥狀的范圍很廣，其中一些癥狀是與其他疾病一起出現(xiàn)的。

她補充說，精神分裂癥難以治療的另一個原因是不同的癥狀群。 

“如果你不服用藥物，那么你就不會看到你需要的療效。”

“目前的藥物也許可以有效治療一些陽性癥狀，但實際上并不能有效治療陰性癥狀或認知癥狀。我想說，即使在陽性癥狀中，仍有高達約30%的患者對治療反應(yīng)不佳。 

“然后就會產(chǎn)生副作用。這些包括運動癥狀，例如在一段時間的治療后可能出現(xiàn)的震顫或僵硬。可能會出現(xiàn)高催乳素血癥。然后體重就會增加。

“體重增加確實非常顯著，而患者不喜歡這樣。因此，會發(fā)生的情況是患者不想服用藥物，您會發(fā)現(xiàn)患者的依從性非常差，當然，如果您不服用藥物，那么您就不會看到所需的療效?！?nbsp;

精神分裂癥有哪些新的治療方法？

血清素和多巴胺調(diào)節(jié)

雖然2024年將成為精神分裂癥治療取得進展的重要一年，但公司正在尋求多種機制。

麥克斯威尼表示，致幻劑的發(fā)展將成為精神病學的“游戲規(guī)則改變者”。

MacSweeney說，目前的治療主要直接針對D2多巴胺受體，其中一些治療還作用于5-HT2A等血清素受體。 

“圍繞可能更具體地針對5-HT2A受體，已經(jīng)做出了一些努力，但目前這些結(jié)果相當復雜，”她說。

毒蕈堿調(diào)節(jié)劑

Karuna、Cerevel和MapLight Therapeutics等公司正在開發(fā)毒蕈堿調(diào)節(jié)劑。 

“當然，還有Neurocrine Biosciences，不久前與Heptares簽訂了許可協(xié)議。他們采用了我們的毒蕈堿M1和M4激動劑產(chǎn)品組合。

“它實際上以多種不同的方式發(fā)揮作用。例如，如果觀察M4受體，它在直接通路中型多棘神經(jīng)元的突觸后表達。通過調(diào)節(jié)該受體，您可以獲得內(nèi)源性大麻素依賴性的多巴胺釋放抑制。 

“但是M4受體也作為一種自身受體存在于膽堿能中間神經(jīng)元上，它可以導致乙酰膽堿釋放減少。然后，M4受體也作為異質(zhì)受體位于谷氨酸能輸入端。您可以通過多種不同的方式來瞄準多巴胺的傳輸。 

“其中一些藥物還作用于M1毒蕈堿受體，該受體在前額皮質(zhì)和其他大腦區(qū)域表達，在這些區(qū)域真正調(diào)節(jié)認知，對認知產(chǎn)生有益的影響?！?nbsp;

MacSweeney指出了Karuna的KarXT分子，它是xanomeline和曲司氯銨的組合，是一種外周限制性毒蕈堿拮抗劑。 

“這是一種靶向大腦中的受體以獲得中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的方法，但避免了一些外周介導的副作用。這是開發(fā)最領(lǐng)先的分子，將于今年晚些時候推出，所以這真的很令人興奮。

“然后，Cerevel的分子emraclidine目前正在進行2期研究。這是一種 M4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Neurocrine的M4激動劑目前也處于2期試驗中?！?/p>

干細胞療法

有學者研究發(fā)現(xiàn)，干細胞在適宜的條件下能定向分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，分泌多種細胞活性因子，通過多向分化、免疫調(diào)節(jié)、抑制炎性反應(yīng)、減少細胞凋亡等作用機制，實現(xiàn)對受損組織的修復。

其中神經(jīng)干細胞源于神經(jīng)組織，或能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)組織，擁有自我再生以及多方向發(fā)展的能力。目前，神經(jīng)干細胞的研究被認為是治療神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要途徑。

神經(jīng)干細胞因其較低的免疫反應(yīng)，在適宜環(huán)境下可有針對性地轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受傷害，神經(jīng)干細胞能進行分裂和轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生多種活性因子，通過免疫調(diào)控、抑制炎癥反應(yīng)、減少細胞死亡、替代細胞等方式，實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復。雖然內(nèi)源性神經(jīng)干細胞因組織微環(huán)境的影響，其對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的修復能力有所限制，但是，通過在適宜環(huán)境下對干細胞進行外源性培養(yǎng)和移植，能極大地發(fā)揮干細胞的修復作用。

2020年，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院精神科在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇有關(guān)臍帶間充質(zhì)干細胞治療精神分裂癥的應(yīng)用前景的論文綜述，該綜述表明目前，精神分裂癥(SCZ)治療面臨的困境是其陰性癥狀和認知功能障礙難以緩解，利用干細胞改善上述癥狀的治療策略是全新的思路。

同年，西安交通大學環(huán)境與疾病相關(guān)基因教育部重點實驗室在中國知網(wǎng)發(fā)表一篇關(guān)于神經(jīng)干細胞在精神分裂癥患者治療中的研究進展。綜述表明神經(jīng)干細胞在胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷時的修復過程中發(fā)揮著重要作用，將其用于精神分裂癥的治療具有顯著優(yōu)勢，這為精神分裂癥的治療提供了新的思路。

2023年，哈佛大學利用干細胞以近100%的效率制造可分泌補體C4的星形膠質(zhì)細胞，深入研究星形膠質(zhì)細胞的炎性反應(yīng)及其背后的調(diào)節(jié)機制，可以幫助篩選識別治療精神分裂癥的可能藥物。

興奮性和抑制性音調(diào)

麥克斯威尼說，興奮和抑制之間的平衡對于正常的生理功能至關(guān)重要。 

“我們知道NMDA受體在那里發(fā)揮著關(guān)鍵作用。許多公司正在研究 NMDA受體并更具體地瞄準它。據(jù)認為，精神分裂癥患者會出現(xiàn) NMDA功能減退的情況。這優(yōu)先影響中間神經(jīng)元，從而導致錐體神經(jīng)元更加活躍。 

“這會導致活動不協(xié)調(diào)的增加，從而導致正常協(xié)調(diào)振蕩活動的破壞，這些活動會傳遞到皮層下區(qū)域，基本上起到噪音的作用?！?nbsp;

她說，勃林格殷格翰公司的Iclepertin（一種GlyT1抑制劑）正處于治療精神分裂癥的第二階段。Iclepertin針對與精神分裂癥認知癥狀相關(guān)的大腦生物學。 

數(shù)字治療和表觀遺傳學調(diào)節(jié)

麥克斯威尼表示，數(shù)字療法是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域。

“勃林格殷格翰和Click Therapeutics之間的合作就是一個很好的例子，他們正在研究使用數(shù)字療法和藥物療法來治療精神分裂癥的陰性癥狀。 

“考慮到表觀遺傳調(diào)節(jié)，公司正在關(guān)注不同的目標，但一個很好的例子是Oryzon的分子，目前正處于第二階段。

“這是一種LSD1抑制劑。賴氨酸特異性去甲基酶是一種組蛋白修飾酶，它控制各種基因的表達，特別是與精神分裂癥有關(guān)的一些基因的表達。它正處于治療多種疾病的第二階段試驗，包括精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀。 

“這就是精準醫(yī)學方法發(fā)揮作用的地方?！?nbsp;

GPR52激動劑

勃林格殷格翰和Sosei Heptares將合作開發(fā)一種針對GPR52的新型精神分裂癥治療方法。它有可能解決精神分裂癥的所有三個方面，提供一種新穎的精準治療。 

GPR52激動劑可鎮(zhèn)靜紋狀體，同時增強額葉皮質(zhì)功能，從而進一步提高治療的精確度。

GPR52是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，在大腦中高度表達，尤其是在紋狀體和前額皮質(zhì)中，代表了一系列神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神疾病的潛在新興治療靶點。

Sosei Heptares利用其StaR技術(shù)SBDD平臺的專有見解開發(fā)了一系列選擇性GPR52激動劑和調(diào)節(jié)劑，其中最先進的HTL0048149已于2023年進入首次人體臨床試驗。

HTL’149被設(shè)計為選擇性靶向GPR52，作為一種每日一次的口服藥物，具有抗精神病和促認知功能。HTL’149旨在治療與精神分裂癥相關(guān)的陽性癥狀（例如精神病、妄想、幻覺）、陰性癥狀（例如社交退縮和冷漠）和認知障礙（例如注意力、計劃和記憶缺陷），并盡量減少與某些精神分裂癥相關(guān)的不良反應(yīng)?？捎玫目咕癫∷幬?。

從Sosei Heptares到Nxera Pharma

MacSweeney還注意到2024年4月名稱從Sosei Heptares更名為Nxera Pharma。 

最近的董事會會議決定將Idorsia Pharmaceuticals Japan (IPJ) Ltd.和Sosei Co. Ltd. 合并，組建新公司。Sosei于2023年7月收購了IPJ。Nxera源自“下一個”和“時代”這兩個詞，反映科學和醫(yī)療保健的下一個時代。該公司的新總部將設(shè)在日本東京。

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