背景：全球有數(shù)百萬人受到肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、脊髓損傷 (SCI) 和創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 等疾病的影響，盡管大多數(shù)情況下發(fā)生在老年人口中很常見。
近日，暨南大學醫(yī)學院組織學與胚胎學教研室聯(lián)合德國波鴻魯爾大學醫(yī)學院在《Frontiers in?Medicine》期刊雜志發(fā)表了一篇關(guān)于《基于間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法：系統(tǒng)綜述》，該系統(tǒng)綜述旨在強調(diào)多年來使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病的現(xiàn)有療法的安全性、耐受性和有效性。綜述表明在選定的研究和患者類型中，間充質(zhì)干細胞移植已被證明是安全且可耐受的。
簡介
基于干細胞療法是指將細胞材料注射到個體中進行治療。這些療法利用各種細胞，包括干細胞，可有效治療退行性疾病、血癌和骨髓疾病。
許多已發(fā)表和正在進行的臨床試驗研究了干細胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、脊髓損傷 (SCI) 和創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) ）。這些試驗使用的細胞來自患者本身（自體細胞）或健康捐贈者的骨髓和外周血。使用自體細胞可以最大限度地降低與使用供體細胞相關(guān)的排斥風險。
間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一種非造血基質(zhì)細胞，主要存在于骨髓中，但也存在于脂肪和其他組織中，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種有前景的治療選擇。給藥后MSC會遷移到受損的神經(jīng)組織，分泌各種親細胞因子，干預(yù)這些疾病的病理機制，引發(fā)干細胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元，并促進神經(jīng)發(fā)生。此外，MSC支持造血并協(xié)助生成中胚層譜系細胞。
- 什么是阿爾茨海默?。?/strong>阿爾茨海默病，也稱為AD，是一種神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥的最常見原因。鑒于AD具有多方面的病理機制，僅關(guān)注單一方面的療法，如 β淀粉樣蛋白 (Aβ) 或tau蛋白，通常無法證明現(xiàn)有疾病緩解療法的功效。因此，采用多目標方法可能比依賴單目標策略更有益于治療這種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。
- 關(guān)于漸凍癥：對于ALS，目前可用的治療方法更多地側(cè)重于緩解癥狀，而不是治愈疾病。ALS是一種嚴重的運動神經(jīng)元疾病，會損害負責運動的大腦和脊髓神經(jīng)，導致肌肉無力、萎縮以及說話、吞咽和呼吸困難。雖然急性呼吸衰竭并不常見，但ALS的嚴重性在于其死亡率，50%的患者在出現(xiàn)癥狀后3年內(nèi)死亡；然而，大約10%可能存活超過十年。美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批準兩種治療ALS的藥物：利魯唑 (Riluzole) 和依達拉奉 (Edaravone)，用于ALS管理。這些藥物在減緩疾病進展和稍微延長患者生命方面的成功有限。
- 什么是多發(fā)性硬化癥：多發(fā)性硬化癥是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的慢性炎癥性疾病，會對神經(jīng)纖維周圍的髓鞘造成進行性損傷。這種炎癥持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，導致各種使人衰弱的癥狀，如運動、感覺和認知障礙，最終可能導致殘疾、嚴重并發(fā)癥和生活質(zhì)量顯著下降。目前多發(fā)性硬化癥的治療方法包括類固醇、改善疾病的藥物和針對特定癥狀的藥物，這些藥物可能有助于減少病情惡化的頻率并減緩疾病的進展。然而，仍然沒有通過再生髓磷脂或神經(jīng)元來修復損傷的有效策略。
- 關(guān)于帕金森?。?/mark>目前帕金森病的治療主要限于控制癥狀而不改變疾病的進展。PD是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，是由于多巴胺能黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元變性而發(fā)生的。早期階段的特點是顫抖、僵硬、動作緩慢和不平衡等癥狀。隨著帕金森病的進展，其他癥狀也可能出現(xiàn)，例如運動障礙、肌張力障礙以及其他幾種非運動癥狀。因此，在早期階段，臨床下降速度很快，第一年統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）下降了大約八到十個點。
- 關(guān)于脊髓損傷：脊髓損傷SCI是一種破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它可能導致癱瘓，從而導致功能缺陷和臨床依賴性。目前可用的治療策略包括藥物治療、外科手術(shù)和康復訓練。盡管取得了這些進步，但它們提供的改進仍然有限。最近的研究加深了我們對SCI分子動力學的理解，但發(fā)現(xiàn)真正有效的治療方法仍然很困難。甲基強的松龍是目前唯一被認可有效治療SCI的藥物。研究表明，它可以減少繼發(fā)性損傷過程引起的軸突損傷。然而，其使用受到8小時的狹窄治療窗口、效果有限以及與高劑量皮質(zhì)類固醇治療相關(guān)的并發(fā)癥的顯著風險的限制。
- 關(guān)于創(chuàng)傷性腦損傷：最近，TBI患者的院前和重癥監(jiān)護設(shè)施有了顯著改善，這些設(shè)施的循證管理指南也有了發(fā)展。TBI是一個重大的全球公共衛(wèi)生問題，特別是導致兒童和年輕人昏迷和殘疾。嚴重的創(chuàng)傷性腦損傷常常導致意識障礙和運動障礙，預(yù)后普遍較差。大多數(shù)患者在受傷后6個月內(nèi)即可康復。然而，在接下來的12-18個月內(nèi)可能會逐步改善。急性重癥TBI的死亡率高達36%。即使在最好的情況下，15%的患者會出現(xiàn)嚴重殘疾，20%會出現(xiàn)中度殘疾，只有25%會完全康復。
成人來源的間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面已得到廣泛研究。與其他干細胞相比，這些細胞具有多種優(yōu)勢，包括易于收集、高可用性和易于培養(yǎng)；較低的免疫原性，允許同種異體移植、免疫調(diào)節(jié)、無致癌轉(zhuǎn)化和有限的倫理問題。
由于人們對干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來越感興趣，因此根據(jù)文獻中發(fā)表的數(shù)據(jù)進行了這項系統(tǒng)評價，以調(diào)查間充質(zhì)干細胞療法的安全性、耐受性、有效性和相關(guān)不良反應(yīng)。
方法：PubMed用于搜索使用間充質(zhì)干細胞進行的臨床試驗中已發(fā)表的數(shù)據(jù)。本次審查考慮提供了提及治療對患者的療效和不良反應(yīng)的必要信息的研究。
結(jié)果
搜索策略：在這次系統(tǒng)評價中，數(shù)據(jù)庫的初步搜索產(chǎn)生了3,597個結(jié)果。第一次篩選后，排除了3,519個結(jié)果（書籍和文獻、薈萃分析、評論和系統(tǒng)評論）。在對剩余78篇文章的標題和摘要進行進一步評估后，我們排除了25篇非英文發(fā)表、不涉及MSC療法或動物研究的文章。其余53篇符合條件的文章由審稿人使用標準化審稿表格進行進一步分析。這43篇文章的研究涉及間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和/或有效性。圖1顯示了本系統(tǒng)綜述中包含的每種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究數(shù)量以及所選已發(fā)表研究的地理分布。
研究特點：本次系統(tǒng)評價納入了43項研究，其主要特征見表1。所有選定的研究均為臨床試驗。這些試驗的階段各不相同，其中30項為I期試驗，7項為II期試驗，6項為I/II期試驗。
盡管所有研究都集中在使用間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但間充質(zhì)干細胞的來源和給藥途徑各不相同。
- 43項研究中使用的MSC的來源如下：30項研究使用自體骨髓來源的MSC，5項研究使用自體脂肪來源的MSC，6項研究使用自體或同種異體臍帶來源的MSC，1項研究使用自體脂肪來源的MSC。來自胎盤和外周血。
- 間充質(zhì)干細胞的給藥途徑各不相同。6項研究使用靜脈 (IV) 輸注，11項研究使用鞘內(nèi)給藥，3項同時使用，13項研究通過腰椎穿刺或直接在損傷部位注射將MSC注射到脊髓中。一些研究還通過面部和鼻腔、腦室內(nèi)途徑或腦動脈以及腦實質(zhì)內(nèi)、血管內(nèi)或腦池內(nèi)移植來施用細胞。
隨訪時間也各不相同，大多數(shù)研究的隨訪時間至少為6-12個月，最短的隨訪時間僅為14天。兩項研究的隨訪時間為7年和9年。
主要成果
本次系統(tǒng)評價納入的研究論文的相關(guān)信息統(tǒng)計如圖2所示，按疾病類型（A）、來源國（B）和發(fā)表年份（C）進行分類。這些研究涉及不同類型的疾病、間充質(zhì)干細胞的來源以及患者數(shù)量和年齡。因此，本次綜述重點關(guān)注兩個主要結(jié)果：治療后的不良反應(yīng)和用于評估特定疾病治療效果的臨床參數(shù)的變化。
在報告不良事件的研究中，有八項研究報告無論采用何種給藥途徑，治療后都會出現(xiàn)頻繁的低燒。七項研究報告了輕微且患者可以耐受的泌尿道或呼吸道感染。其他常見的不良反應(yīng)包括背痛或注射部位疼痛，這些副作用會在幾小時或幾天內(nèi)消退。納入的15項研究報告了這些常見的不良反應(yīng)，而7項研究報告沒有不良反應(yīng)。
三項研究顯示改善率達到100%，所有患者均出現(xiàn)臨床改善，但這些研究的樣本量相對較低，為10或以下。這就是為什么這些研究要求更大的樣本量以獲得更好的評估結(jié)果的原因。其中兩項研究只有兩名PD和SCI參與者。其他13項研究的改善率高于或等于50%，但仍然存在樣本量較小的局限性。一項關(guān)于多發(fā)性硬化癥的研究只有一名參與者，其基于任何臨床參數(shù)或評分的改善在手稿中均未提及。
沒有一項研究具有更高的樣本量，與TBI相關(guān)的研究的最高樣本量為97，SCI的樣本量為64和70，MS的樣本量為48，改善率為39%，分別為41%、46%和48%。
本次綜述納入的43項研究中，有8項研究沒有顯示任何改善，13項研究沒有提及任何改善分數(shù)，因為它們只關(guān)注細胞的安全給藥和患者的耐受性。上述結(jié)果總結(jié)于表2中。
討論
本系統(tǒng)綜述探討了間充質(zhì)干細胞療法對一些嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏏D、ALS、MS、PD、SCI和TBI）日益增長的興趣和重要性，這些疾病影響著全世界數(shù)百萬人。
MSC是一種有前途的干細胞類型，具有多能性、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性等優(yōu)點。本系統(tǒng)評價主要調(diào)查了研究中使用的程序的安全性、治療后的不良反應(yīng)以及間充質(zhì)干細胞治療對上述病癥的療效。
許多納入的研究都有局限性，例如樣本量小和隨訪期短。在某些情況下，只有一兩個參與者，評估治療效果具有挑戰(zhàn)性。正如作者所描述的，存在一些嚴重的不良反應(yīng)甚至死亡，大多數(shù)與治療本身無關(guān)。大多數(shù)情況下的輕微不良反應(yīng)是注射部位疼痛或頭痛或惡心，這些副作用很輕微且很快消退。如果治療產(chǎn)生更好的有效率，則報告的這些輕微不良事件可以被認為可以忽略不計。
本系統(tǒng)綜述主要探討MSC治療的有效性和安全性，但MSC在患者中的最佳給藥途徑也值得討論。一些研究表明靜脈輸注可能與其他給藥途徑一樣有效。其他研究表明，靜脈輸注可能會減少遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞數(shù)量。因此，鞘內(nèi)給藥可能是更有效的遞送途徑。然而，由于使用鞘內(nèi)途徑的研究數(shù)量有限且這些研究的參與者人數(shù)較少，在記錄足夠數(shù)量的成功研究和足夠的樣本量之前，鼓勵這種途徑將是困難的。
結(jié)論
這篇系統(tǒng)綜述重點關(guān)注對患有AD、ALS、MS、PD、SCI和TBI等致命神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者進行基于間充質(zhì)干細胞移植的細胞療法。根據(jù)本系統(tǒng)評價中大多數(shù)研究的結(jié)果，間充質(zhì)干細胞移植通常被認為是一種安全且耐受性良好的治療方法。然而，仍然需要更強有力的結(jié)果證據(jù)來了解這種療法的確切功效和效力。為了使這些治療方法能夠考慮用于臨床實踐并造福數(shù)百萬患者，未來的研究應(yīng)側(cè)重于更大規(guī)模的臨床試驗和更長的隨訪期。
參考資料：Patel GD, Liu L, Li A, Yang Y-H, Shen C-C, Brand-Saberi B and Yang X (2024) Mesenchymal stem cell-based therapies for treating well-studied neurological disorders: a systematic review. Front. Med. 11:1361723. doi: 10.3389/fmed.2024.1361723
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