摘要：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種不可治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是行為和神經(jīng)解剖學(xué)異常，通常與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病同時發(fā)生，包括焦慮、抑郁和強(qiáng)迫癥。目前正在研究干細(xì)胞療法，以減輕ASD患者常見的行為傾向。

什么是自閉癥譜系障礙？

自閉癥譜系障礙（ASD）是一個術(shù)語，用來描述一系列復(fù)雜的、異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是早發(fā)和兩個主要領(lǐng)域的核心特征：社會交流和受限的、重復(fù)的感覺-運(yùn)動行為。

精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊，第五版（DSM-5）識別自閉癥的五個類別：社會交流和社會互動，限制，重復(fù)的行為和興趣，癥狀出現(xiàn)在早期發(fā)展，癥狀導(dǎo)致臨床功能障礙和缺乏更好的解釋由智力殘疾或全球發(fā)育遲緩。

ASD患者傾向于目前或通過歷史呈現(xiàn)社會互惠、非語言溝通、發(fā)展、維持和理解關(guān)系的困難，以及刻板重復(fù)行為、堅(jiān)持相同、過敏或低敏感和高度限制、固定利益的可能性。除了典型的癥狀外，ASD患者還有其他注意缺陷多動障礙（ADHD）、抑郁、焦慮和癲癇、免疫系統(tǒng)減弱、免疫系統(tǒng)功能障礙和神經(jīng)炎癥（表1）。

先前的研究也表明，大多數(shù)ASD患者存在神經(jīng)解剖學(xué)異常，這將他們與神經(jīng)典型個體區(qū)分開來。這些因素包括產(chǎn)前額葉皮質(zhì)的過度生長、體積的區(qū)域特異性變化、白質(zhì)或灰質(zhì)的改變以及區(qū)域之間的長期連接。ASD的發(fā)育開始于胚胎早期階段，導(dǎo)致大腦發(fā)育、神經(jīng)元組織和細(xì)胞繁殖和分化的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)遷移、神經(jīng)元異常成熟、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能下降、突觸發(fā)生并發(fā)癥、層狀組織紊亂和神經(jīng)炎癥(圖1)。

ASD通常在兒童早期通過行為分析進(jìn)行診斷。自閉癥譜系障礙是一種流行的疾病，影響著全球近1-5%的人口，但其病因和發(fā)病機(jī)制仍是相當(dāng)未知的。目前，還沒有已知的治療方法，也沒有美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的直接治療ASD的藥物。替代治療方案包括幫助控制癥狀的療法，包括行為和教育干預(yù)、音樂和藝術(shù)療法、營養(yǎng)療法和針對常見并發(fā)疾病癥狀的藥物治療，如焦慮和抑郁。

近年來，研究人員一直在討論利用干細(xì)胞療法來改善與ASD相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)異常的行為表現(xiàn)，最終提高生活質(zhì)量的可能性。

什么是干細(xì)胞？

干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，被譽(yù)為“萬能細(xì)胞”。以下是關(guān)于干細(xì)胞的詳細(xì)解釋：

1. 干細(xì)胞的定義和特性：
   • 干細(xì)胞（Stem Cell）又稱“種子細(xì)胞”，具有無限或永生的自我更新能力，能夠產(chǎn)生至少一種類型的、高度分化的子代細(xì)胞。
   • 干細(xì)胞的特點(diǎn)包括自我更新、無限增殖及多向分化潛能。
2. 干細(xì)胞的分類：
   • 干細(xì)胞按照發(fā)育潛能，可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞三大類。
   • 根據(jù)所處的發(fā)育階段，可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩大類。
3. 干細(xì)胞的應(yīng)用：
   • 干細(xì)胞可用于臨床細(xì)胞移植治療各種疾病和構(gòu)建人工組織或器官。
   • 適合的疾病包括組織壞死性疾病如缺血引起的心肌壞死，退行性病變?nèi)缗两鹕C合征，自體免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、骨關(guān)節(jié)疾病等。
   • 目前大部分研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，但造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病已成為常規(guī)操作。
4. 干細(xì)胞的來源：
   • 干細(xì)胞不僅存在于胚胎，而且存在于成人體內(nèi)，可以從臍血、臍帶、胎盤、骨髓、脂肪、血液等組織中分離出相應(yīng)的干細(xì)胞。

干細(xì)胞的研究和應(yīng)用為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提供了新的治療可能性，尤其是在疾病治療和器官移植領(lǐng)域。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞治療有望為更多疾病提供有效的治療方法。

盤點(diǎn)干細(xì)胞療法在治療多個自閉癥患者中的臨床案例

對于具有復(fù)雜的病理生理學(xué)的神經(jīng)發(fā)育疾病的干細(xì)胞療法，如自閉癥譜系障礙。由于其不可治愈的狀態(tài)和缺乏USFDA批準(zhǔn)的藥物治療，目前正在研究多種干細(xì)胞療法用于治療ASD的臨床和動物試驗(yàn)（表2）。

干細(xì)胞治療自閉癥的動物試驗(yàn)研究

動物模型目前在研究干細(xì)胞治療ASD表型表現(xiàn)的潛力方面發(fā)揮著重要作用。

Segal-Gavish和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究利用BTBR小鼠模型來研究間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在治療自閉癥中的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞因其在損傷組織再生中的旁分泌作用而成為本研究的主要重點(diǎn)。

本研究的結(jié)果是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療成功地減少了重復(fù)行為，如挖掘和自我梳理，降低了認(rèn)知剛性，改善了整體社會行為（圖3）。

除了動物模型研究，利用干細(xì)胞治療自閉癥的研究已經(jīng)進(jìn)行了有希望的研究。

臨床案例一：胚胎干細(xì)胞治療3例自閉癥的臨床研究

一項(xiàng)由DrGretaShroff主要關(guān)注于使用胚胎干細(xì)胞來增加3名先前診斷為ASD的兒童患者的大腦血液灌注，以改善與ASD相關(guān)的行為異常，包括精細(xì)運(yùn)動、溝通和社交技能。

本研究的第一個患者病例是一個三歲男孩，表現(xiàn)為行為異常，如很少或沒有眼神接觸，注意力持續(xù)時間低，很少或沒有社交互動，低功能獨(dú)立性，反復(fù)拍動手，不能清晰或準(zhǔn)確地說話。除了ASD的行為表現(xiàn)外，患者還表現(xiàn)為其大腦額葉和顳葉區(qū)域的灌注不足?；颊呓邮芰巳闻咛ジ杉?xì)胞治療。

在第一輪ESC治療后，患者在眼神交流、說話、社交和拍手等行為上都有所改善。在4個月后的第二次治療后，患者在眼神接觸、言語、社交互動和功能獨(dú)立性方面都有了額外的改善。如圖6所示。腦部掃描顯示左側(cè)小腦和大腦灌注不足。在第三次也是最后一次ESC治療療程后，患者在幾乎所有關(guān)注的領(lǐng)域都表現(xiàn)出改善，主要是在眼神接觸、注意力、重復(fù)行為、獨(dú)立性和社會互動/意識方面(圖4)。

本研究的第二例患者是一名10歲男孩，表現(xiàn)為言語和行走能力受損、低智商、低注意力、認(rèn)知障礙、感覺感知受損和強(qiáng)迫癥。他的腦部側(cè)側(cè)掃描顯示左側(cè)小腦區(qū)嚴(yán)重灌注不足(圖5)。在接受4次ESC治療后，患者的認(rèn)知能力、溝通能力、協(xié)調(diào)運(yùn)動能力、免疫系統(tǒng)能力均有所改善，小腦區(qū)灌注明顯減少。

本研究的第三例患者是一名4歲的男孩，表現(xiàn)為精細(xì)運(yùn)動技能和溝通能力受損、反復(fù)拍手行為、攻擊性和言語發(fā)育遲緩。此外，該患者還表現(xiàn)為腦額葉和顳葉以及小腦區(qū)的中度低灌注。在接受了與前兩名患者相同的四次ESC治療后，該患者的社交技能有了顯著改善，包括眼神接觸、言語和運(yùn)動技能(圖6)。

臨床案例二：臍帶血干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究

Dawson及其同事進(jìn)行的另一項(xiàng)研究調(diào)查了臍帶血來源的干細(xì)胞治療對兒童ASD癥狀的影響。我們假設(shè)，這些干細(xì)胞治療將通過減輕腦內(nèi)的炎癥過程來幫助ASD癥狀。在這項(xiàng)研究中，25名年齡在2-6歲之間，確診的自閉癥兒童和一個合格的自體臍帶血單位參與了研究。

在干預(yù)前、6個月后和12個月后分別進(jìn)行了通過一系列行為和功能測試進(jìn)行的初步基線評估。在這個實(shí)驗(yàn)中，參與者被給予一劑1-5×10⁷TNCC/kg的自體臍帶血靜脈注射2至30分鐘，然后靜脈輸液30分鐘至1小時。在注射后，通過父母報告的測量、臨床評估和客觀的眼球注視跟蹤測量，觀察到行為的顯著改善。

父母報告的措施主要關(guān)注社會化、溝通和適應(yīng)行為。在輸注后的前6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，并在輸注后的12個月保持穩(wěn)定。

特別是，非語言智商得分較高的參與者與社交能力和適應(yīng)行為的改善呈正相關(guān)（26）。臨床措施側(cè)重于評估ASD核心癥狀的嚴(yán)重程度。注射后6個月，36.4%的參與者被評為“大大改善”，13.6%的參與者被評為“非常改善”的。

其他的臨床測量集中于口頭單詞與視覺圖片匹配的能力，顯示57%的參與者在基線和6個月之間有改善，68%的患者在輸注后6個月和12個月之間有改善。最后，利用計(jì)算機(jī)化的眼球注視跟蹤評估來觀察被非社會刺激包圍的各種社會刺激的注意和眼球運(yùn)動。結(jié)果顯示，注射干細(xì)胞后，對社會刺激的參與度增加了20%。

臨床案例三：自體骨髓干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床研究

Nguyen Thanh及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)類似研究檢查了自體骨髓細(xì)胞移植與教育干預(yù)在兩年內(nèi)對診斷為ASD的兒童的使用情況。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，30名年齡在30歲至37歲之間、兒童自閉癥評定量表（CARS）評分為37分的參與者被選擇接受兩次鞘內(nèi)單核細(xì)胞輸注。單核細(xì)胞最初通過髂前嵴穿刺收集，通過Ficoll梯度離心分離，并鞘內(nèi)輸注在5mL混合生理鹽水的溶液中。

患者接受了首次輸注，隨后根據(jù)早期啟動丹佛模型手冊進(jìn)行了為期八周的教育干預(yù)，然后在首次輸注六個月后接受了第二次輸注。在基線時定期進(jìn)行臨床檢查，然后在初次移植后6個月、12個月和18個月進(jìn)行。

顯示出近4個點(diǎn)的下降，并且各種行為癥狀顯示出改善（圖7）。治療后18個月內(nèi)，社交互動從37%增加到97%，眼神交流從23%增加到93%，表達(dá)語言從47%增加到93%；重復(fù)行為從53%減少到43%。此外，還觀察到通過Vineland自適應(yīng)行為量表第二版（VABS-II）測量的溝通、日常生活技能和社會化方面的改善。

Lv及其同事進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，使用人臍血單核細(xì)胞（CBMNCs）和臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）的聯(lián)合干細(xì)胞治療移植治療自閉癥兒童。本實(shí)驗(yàn)招募了37名年齡在3歲至12歲之間的參與者，他們根據(jù)DSM-5被診斷為ASD，并且CARS評分為30分或以上。

參與者被隨機(jī)分為三組：接受康復(fù)治療的對照組、僅接受CBMNC移植和康復(fù)治療的CBMNC組，以及接受CBMNC移植、UCMSC移植和康復(fù)療法組合的最終組合組。

移植后24周，通過CARS、臨床全球印象量表和異常行為檢查表的結(jié)果，CBMNC和組合組的視覺、情緒和智力反應(yīng)、身體使用、非語言交流、活動水平、對恐懼或緊張的適應(yīng)、多動、刻板行為模式、社交退縮和不當(dāng)言語都有所改善。

結(jié)論

過去幾年在動物模型和臨床試驗(yàn)中的研究工作表明，使用干細(xì)胞療法治療以前被認(rèn)為無法治愈的疾病和病癥有可能取得巨大成功。

基于目前專注于自閉癥譜系障礙的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞、單核干細(xì)胞在臍帶中的應(yīng)用血液和胚胎干細(xì)胞在治療自閉癥患者行為異常方面顯示出巨大的潛力。

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參考文獻(xiàn)：Citation: Gallicchio VS, et al. The Useof Stem Cell Therapy in theTreatment of Autism SpectrumDisorder. J Reg Med Biol Res.2023;4(1):1-12.

https://doi.org/10.46889/JRMBR.2023.4105

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