根據(jù)之前的體內(nèi)研究和人體試驗(yàn)，鞘內(nèi)細(xì)胞輸送是一種安全且相關(guān)的治療手段，可改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量。

2024年5月20日國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊雜志《Stem Cell Research& Therapy》發(fā)表了一篇“通過(guò)鞘內(nèi)注射進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述。

該綜述旨在描述鞘內(nèi)輸送間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的安全性。綜述表明鞘內(nèi)注射MSCs與肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病相關(guān)的不良事件略有增加有關(guān)，盡管沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件。我們得出結(jié)論，鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者是安全的。

什么是神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病，會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能下降，是全球顯著的疾病負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)為900萬(wàn)，占全球死亡人數(shù)的16.5%，是僅次于心血管疾病的第二大死亡因素 。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點(diǎn)是廣泛的神經(jīng)元死亡和大腦再生潛力微弱。此外，與其他疾病相比，可用的治療選擇受到限制。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特性與移植途徑

根據(jù)目前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的特性，例如自我更新能力和分化成各種細(xì)胞的能力。先前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)估了它們作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法的安全性和有效性，包括阿爾茨海默病、癡呆、帕金森病、脊髓損傷、脊髓性肌萎縮和多發(fā)性硬化癥。MSCs表現(xiàn)出對(duì)損傷部位的趨向性，并分泌多種生長(zhǎng)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，引發(fā)免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)元存活和再生。因此，MSC療法可被視為改善神經(jīng)功能障礙的重要方法。

MSC療法可通過(guò)各種途徑到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，包括動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、病變內(nèi)和鞘內(nèi)。據(jù)觀察，動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑向病變區(qū)域輸送細(xì)胞的效果不佳，因?yàn)榧?xì)胞可能無(wú)法穿過(guò)血腦屏障 (BBB)?或可能滯留在其他器官中。盡管MSC具有很高的穿過(guò)BBB的潛力，但將其輸送到鞘內(nèi)可產(chǎn)生最顯著的治療效果，從而提高受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域附近的細(xì)胞生物利用度。此外，鞘內(nèi)細(xì)胞治療后似乎沒(méi)有出現(xiàn)重大嚴(yán)重不良事件 (SAE)，這表明許多細(xì)胞可以無(wú)風(fēng)險(xiǎn)地注入 。

此外，對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，鞘內(nèi)注射MSCs組和假手術(shù)/安慰劑對(duì)照組的SAE發(fā)生率相當(dāng)。盡管如此，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，靜脈途徑仍然是最常用的，其次是鞘內(nèi)注射。這種偏好可能歸因于與腰椎穿刺和MSCs注射相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)引起的倫理考慮。

在本系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，我們的主要目標(biāo)是根據(jù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT證據(jù)，評(píng)估鞘內(nèi)注射MSCs對(duì)成年神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的安全性。

方法

我們搜索了以下電子數(shù)據(jù)庫(kù)：Ovid MEDLINE、Embase、Scopus、Cochrane Library、KCI-Korean Journal Database 和Web of Science Databases，從數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2023年4月13日，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了搜索。納入了比較成人群體中MSCs鞘內(nèi)注射與對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)。

匯總不良事件 (AE) 并使用DerSimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，對(duì)零計(jì)數(shù)細(xì)胞的研究添加校正因子0.5。使用風(fēng)險(xiǎn)比 (RR) 和95%置信區(qū)間 (95%CI) 描述匯總的AE。然后，對(duì)研究級(jí)匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)元回歸模型，以探索AE的發(fā)生與被認(rèn)為會(huì)修改總體效應(yīng)估計(jì)的協(xié)變量之間的關(guān)系。

結(jié)果

研究選擇：共從文獻(xiàn)檢索中提取了581篇文章。在使用自動(dòng)化工具刪除重復(fù)研究后，對(duì)303篇文章進(jìn)行了標(biāo)題和摘要篩選。在這些文章中，選擇了13篇進(jìn)行全文審查。最后，九項(xiàng)RCT被納入研究質(zhì)量評(píng)估和數(shù)據(jù)分析。文獻(xiàn)檢索和研究納入過(guò)程如圖1所示。

研究特征：共納入9項(xiàng)RCT（n=540例患者），樣本量從10至189例患者不等；隨訪期從1天至14個(gè)月不等，發(fā)表日期從2013年到2021年。納入的RCT在六個(gè)不同的國(guó)家進(jìn)行：白俄羅斯（2項(xiàng)RCT）、美國(guó)（2項(xiàng)RCT）、西班牙（1項(xiàng)RCT）、中國(guó)（2項(xiàng)RCT）、以色列（1項(xiàng)RCT）和韓國(guó)（1項(xiàng)RCT）。七項(xiàng)研究招募了來(lái)自單中心的患者，兩項(xiàng)研究為多中心研究。

表1列出了納入的9項(xiàng)RCT的研究特征和參與者的詳細(xì)信息，例如年齡、性別、干預(yù)組和對(duì)照組、地點(diǎn)、隨訪、臨床狀況和劑量。在納入的研究中，三項(xiàng) (33.33%) RCT使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) ，兩項(xiàng) (22.22%) 使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞UC-MSC，四項(xiàng) (44.44%) 使用誘導(dǎo)分泌高水平神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSCs-NTF)。

Fedor Hlebokazov 等人，2021 年

白俄羅斯

患有 DRE 的患者（n =67）

單中心

12

AED輔以單次靜脈注射自體 BM-MSC，隨后單次靜脈注射BMMSC-NTF 細(xì)胞

傳統(tǒng) AED

33·5±10·34

33·4±10·7

20/14

18/15

ITT

單次靜脈注射自體BM-MSC（1.0 – 1.5×106細(xì)胞/千克），隨后一周內(nèi)單次靜脈注射 BMMSC-NTF（0.1×106細(xì)胞/千克）

Cudkowicz 優(yōu)異 E.，2022 年

美國(guó)

ALS患者（n=189）

多中心

3

BMMSC-NTF（NurOwn?，由波士頓丹娜法伯癌癥研究所生產(chǎn)）

安慰劑

48·1±9·71

49·1±8·38

27/68

35/59

ITT

125×106NurOwn? (BMMSC-NTF 細(xì)胞)

阿爾布·塞爾吉烏，2021 年

西班牙

因創(chuàng)傷原因?qū)е峦耆约顾钃p傷的患者 (n=10)

單中心

12

先輸注UC-MSC，然后輸注安慰劑

先注射安慰劑，然后輸注 UC-MSCs

31±6·04

34·4±10·36

2/3

1/4

ITT

10×106個(gè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

宋華.，2020

中國(guó)

急性脊髓損傷患者（n = 36）

單中心

12

對(duì)照組治療+蛛網(wǎng)膜下腔自體BM-MSCs注射

減壓+內(nèi)固定+常規(guī)藥物治療

41·2±2·3

41·7±2·1

6/12

8/10

ITT

自體10×106BM-MSC

Petrou Panayiota.，2020 年

以色列

患有活動(dòng)性或惡化性 MS 的患者 (n = 64)

單中心

14

自體BM-MSC 和靜脈注射生理鹽水

假治療（生理鹽水）

第1組：49.05±7.2。第2組：47.42±10.4

第3組：45.89 ± 10.9

第 1 組：6/10。第 2 組：10/6

第 3 組：4/12

ITT

自體1×106BM-MSC/kg

Berry James D.，2019年

美國(guó)

ALS患者（n=48）

多中心

6

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

安慰劑

50·3±11·90

53·5±9·11

11/25

2/10

ITT

自體125×106BMMSC-NTF細(xì)胞和在24個(gè)不同部位進(jìn)行24次肌肉注射48×106BMMSC-NTF

噢，基旭，2018

大韓民國(guó)

無(wú)家族病史的ALS 患者 (n=64)

單中心

6

自體BM-MSCs 每隔26天應(yīng)用一次+利魯唑

利魯唑治療（100 毫克/天）

53·7±7·7

52·5 ± 9·4

14/18

16/11

ITT

使用IT自體BM-MSC進(jìn)行兩次重復(fù)治療（1×106BM-MSC/kg，間隔26 天）

費(fèi)多爾·赫列博卡佐夫，2017

白俄羅斯

患有DRE 的患者（n=22）

單中心

12

AED輔以單次靜脈注射自體 BM-MSC，隨后5-7天單次靜脈注射 BMMSC-NTF

標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物治療

31.5（20–44）中值（范圍）

32.5（18–56）中位數(shù)（范圍）

4/6

5/7

ITT

自體1×106BM-MSC/kg，隨后5-7 天單次IT注射 BMMSC-NTF 0.1×106MSC-NTF/kg

王森，2013

中國(guó)

患有TBI后遺癥的患者（n=40）

單中心

6

UC-MSCs組

控制組

27·50±9·43

28·64±10·13

3/17

5/15

ITT

10×106個(gè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

關(guān)于劑量，2項(xiàng)（22.22%）RCT施用的細(xì)胞劑量≤106，7項(xiàng)（77.78%）施用的細(xì)胞劑量在107至108個(gè)之間。7項(xiàng)（77.78%）RCT使用自體MSC， 2項(xiàng)（22.22%）使用不匹配的同種異體MSC。6項(xiàng)（66.67%）RCT使用新鮮細(xì)胞，3項(xiàng)（33.33%）在給藥前使用了冷凍保存的MSCs。納入的RCT均未使用異種產(chǎn)品，九項(xiàng)（100%）RCT在無(wú)異種培養(yǎng)基中培養(yǎng)MSCs。在干預(yù)組的283名患者中，103名接受了單劑量治療，180名接受了多劑量治療。

所有納入的RCT均使用鞘內(nèi) (IT) 注射作為治療給藥途徑。最常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療是抗癲癇藥物 (AED)，例如利魯唑。一些重要的MSCs特性，例如來(lái)源（自體或不匹配的同種異體）、MSC制備（新鮮或冷凍保存）、無(wú)異種培養(yǎng)基、給藥頻率（單劑量或多劑量）和劑量，與每一項(xiàng)納入的研究相關(guān)。

不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE)

對(duì)本研究納入的所有RCT的總體AE進(jìn)行的薈萃分析顯示，MSC組的AE發(fā)生率與對(duì)照組相比并無(wú)顯著升高（圖2）。

我們通過(guò)比較MSC組和對(duì)照組之間的總體AE發(fā)生率來(lái)評(píng)估異質(zhì)性（圖3）；L’ Abbé圖中的每個(gè)圓圈代表一個(gè)RCT，圓圈越大代表AE較多的RCT ；虛線對(duì)角線表示RCT中兩組的總體AE發(fā)生率相等。

MSCs組 (0.23–57.27%) 和對(duì)照組 (0–85.19%) 的總體AE發(fā)生率存在顯著差異。Cudkowicz等人在RCT中報(bào)告了MSCs組總體AE發(fā)生率最高 (57.27%)。另一方面，Hlebokazov等人在試驗(yàn)中觀察到了MSCs組總體AE發(fā)生率最低 (0.231%)。

四項(xiàng)RCT報(bào)告了SAE；

• Cudkowicz等人報(bào)告了與疾病進(jìn)展和與研究干預(yù)無(wú)關(guān)的其他原因相關(guān)的死亡；
• Petrou等人將SAE判定為MS復(fù)發(fā)和上呼吸道感染；
• Berry等人報(bào)告說(shuō)所有SAE都與ALS疾病進(jìn)展有關(guān)；
• Oh KW等人認(rèn)為死亡是由于與疾病進(jìn)展相關(guān)的呼吸衰竭和心臟驟停造成的。

匯總效應(yīng)估計(jì)的薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，MSCs組的SAE發(fā)生率無(wú)顯著差異（圖4）。

表2全面總結(jié)了安全性結(jié)果和安全性報(bào)告結(jié)果的質(zhì)量。

安全結(jié)果	RCT 數(shù)量*	結(jié)果（RR；95% CI）	異質(zhì)性 I 2
一般性疾病和給藥部位情況	4/9	2.07（0.76-64.94）	0.00%
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病	6/9	1.61（1.19-2.19）	0.00%
神經(jīng)系統(tǒng)疾病	9/9	1.16 (0.87-1.54)	0.00%
感染和侵染	3/9	1.40（0.46-4.25）	0.00%
呼吸、胸腔和縱隔疾病	2/9	1.19（0.16-9.08）	20.14％
皮膚和皮下組織疾病	1/9	不適用	不適用
胃腸道疾病	4/9	1.07（0.63-1.83）	0.00%
損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥	3/9	1.07（0.85-1.34）	0.00%
心臟疾病	1/9	不適用	不適用
血管疾病	1/9	不適用	不適用
代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙	1/9	不適用	不適用
總計(jì)SAE	4/9	1.24（0.70-2.20）	11.78％
不良事件總計(jì)	9/9	1.31（0.97-1.77）	34.92％
安全報(bào)告質(zhì)量	RCT 數(shù)量*	發(fā)現(xiàn) （％）	不適用
監(jiān)測(cè)不良事件的先驗(yàn)計(jì)劃	9/9	100％	不適用

*報(bào)告了不良事件的試驗(yàn)RCT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，AE不良事件，SAE嚴(yán)重不良事件，NA不適用

系統(tǒng)器官類別 (SOC) 相關(guān)不良事件

與一般疾病和給藥部位情況相關(guān)的不良事件

對(duì)報(bào)告了發(fā)燒（注射MSCs后24小時(shí)內(nèi)）和疼痛（注射部位疼痛）的四項(xiàng)RCT進(jìn)行的薈萃分析表明，與對(duì)照組相比，MSCs組的AE發(fā)生率略高，但不顯著（圖5）。

與肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病相關(guān)的不良事件

六項(xiàng)RCT的薈萃分析報(bào)告了以下不良事件：

(i) 四肢疼痛 – 上肢或下肢（四項(xiàng)RCT），

(ii) 背痛 – 非特異性、短期背痛（四項(xiàng) RCT），

(iii) 關(guān)節(jié)痛（一項(xiàng)RCT），

(iv) 肌痛（一項(xiàng)RCT），

(v) 橫紋肌溶解癥（一項(xiàng) RCT），

以及(vi) 頸部疼痛（一項(xiàng)RCT）。

對(duì)主要RCT的個(gè)體效應(yīng)大小的匯總估計(jì)顯示，與對(duì)照組相比，MScs組的顯著不良事件發(fā)生率略高（圖6）。

與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的不良事件

九項(xiàng)RCT報(bào)告了頭痛（非特異性/體位性）；一項(xiàng)RCT報(bào)告了肌肉無(wú)力；兩項(xiàng)RCT報(bào)告了頭暈；另一項(xiàng)RCT報(bào)告了面神經(jīng)疾?。ㄖ車悦嫔窠?jīng)麻痹）。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)不良事件的匯總估計(jì)值的薈萃分析顯示，MSCs組的發(fā)生率略高于安慰劑組，但差異并不顯著（圖7）。

與感染和侵染相關(guān)的不良事件

三項(xiàng)RCT的薈萃分析報(bào)告了尿路感染（兩項(xiàng)RCT）、病毒感染（一項(xiàng) RCT）、上呼吸道感染（一項(xiàng)RCT）、鼻竇炎（一項(xiàng)RCT）、疥瘡感染（一項(xiàng)RCT）、遠(yuǎn)端手臂感染（一項(xiàng)RCT）和腎臟感染（一項(xiàng) RCT）的發(fā)生情況。效應(yīng)大小的匯總估計(jì)顯示MSCs組的不良事件發(fā)生率略高于對(duì)照組，但不顯著（圖8）。

與呼吸、胸腔和縱隔疾病相關(guān)的不良事件

兩項(xiàng)RCT報(bào)告了呼吸衰竭和咳嗽（均與疾病進(jìn)展有關(guān)）。匯總分析發(fā)現(xiàn)MSCs組的AE發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組之間的差異并不顯著（圖9）。

與胃腸道疾病相關(guān)的不良事件

4項(xiàng)RCT報(bào)告了惡心、嘔吐、胃腸功能障礙和便秘等不良反應(yīng)。薈萃分析結(jié)果顯示，MSC組的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異不顯著（圖10）。

與損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)的不良事件

三項(xiàng)RCT的效應(yīng)大小匯總估計(jì)顯示，MSCs組的AE發(fā)生率并不顯著高于對(duì)照組（圖11）。三項(xiàng)RCT報(bào)告的AE包括手術(shù)疼痛、術(shù)后并發(fā)癥、腰椎穿刺后綜合征、跌倒、骨折（腿/手）和挫傷。

與心臟疾病相關(guān)的不良事件

一項(xiàng)RCT報(bào)告了心臟驟停（不認(rèn)為與治療相關(guān)）。

與血管疾病相關(guān)的不良事件

一項(xiàng)RCT報(bào)告了血腫（與手術(shù)或治療無(wú)關(guān)）。

與代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙相關(guān)的不良事件

一項(xiàng)RCT報(bào)告了低鈉血癥（不認(rèn)為與治療相關(guān)）。

討論

據(jù)我們所知，這項(xiàng)研究是第一篇總結(jié)鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞安全性特征的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，并支持旨在評(píng)估單劑量或多劑量鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性的試驗(yàn)結(jié)果，在這些試驗(yàn)中，作者認(rèn)為這種細(xì)胞給藥途徑對(duì)患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者來(lái)說(shuō)是一種潛在的安全治療方法。

結(jié)論

總之，通過(guò)鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞導(dǎo)致與肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病相關(guān)的不良事件略有增加。然而，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重不良事件，證實(shí)了先前臨床試驗(yàn)的結(jié)果，表明鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的安全給藥途徑。

由于小規(guī)模研究效應(yīng)的證據(jù)有限，并且試驗(yàn)的交叉設(shè)計(jì)可能存在問(wèn)題，因此未來(lái)的分析需要大樣本量、設(shè)計(jì)良好的多中心RCT和長(zhǎng)期隨訪。

參考資料：Mesa Bedoya, L.E., Camacho Barbosa, J.C., López Quiceno, L. et al. The safety profile of mesenchymal stem cell therapy administered through intrathecal injections for treating neurological disorders: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Stem Cell Res Ther 15, 146 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03748-7

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