缺氧缺血性腦?。℉IE）是新生兒腦損傷的一個主要原因，源于新生兒期缺氧血流。在發(fā)生HIE的窒息新生兒中，有25%至50%在新生兒期死亡，幸存者中約有60%患有長期神經(jīng)殘疾。從受傷后的最初幾分鐘到幾個月，會發(fā)生一系列事件，導致血腦屏障（BBB）開放、神經(jīng)元死亡和炎癥。迄今為止，針對某些病例提出的唯一方法是治療性低溫療法（TH）。遺憾的是，治療性低溫只能起到部分保護作用，并不適用于所有新生兒。

近期，期刊雜志《國際分子科學雜志》發(fā)表了一篇“針對缺氧缺血的多個復雜過程實現(xiàn)神經(jīng)保護”本綜述綜述了缺氧缺血（HI）腦損傷的基本分子機制和已使用治療缺氧缺血策略的現(xiàn)有知識，并探討了現(xiàn)有治療或正在開發(fā)治療缺氧缺血腦損傷方法的主要局限性。

干細胞成為治療缺氧缺血性腦病的新方法，以對其實現(xiàn)神經(jīng)保護！

簡介：缺氧缺血 (HI) 是由于新生兒腦供血不足加上動脈血氧濃度低于正常所致。導致HI的因素有很多種，包括母親因素（醫(yī)療失敗、用藥錯誤、感染、分娩失誤）、胎兒因素（中風、胎兒生長受限、感染、新生兒健康管理不善）或胎盤/子宮因素（前置胎盤、胎盤早剝、胎盤功能不全、羊水過少或羊水過多、臍帶脫垂、子宮破裂或臍帶繞頸）。

每1000名嬰兒中，就有2.5名在出生時經(jīng)歷HI，導致缺氧缺血性腦病 (HIE) 和神經(jīng)發(fā)育障礙，給父母和社會帶來終生負擔。未成熟大腦中的這一事件可能導致嚴重的發(fā)病率、死亡率，并導致長期神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，包括腦癱、癲癇、智力缺陷、嚴重的學習困難、言語和運動障礙以及行為障礙。

新生兒HIE是新生兒死亡和殘疾的最常見原因，占全球嬰兒死亡率的23%。出生時，Sarnat分級量表用于通過評估新生兒在出生時表現(xiàn)出的癥狀，將患有HIE的新生兒分為輕度至重度三類。如表格1。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，患者被分為三組：輕度、中度和重度。醫(yī)生使用此分類來確定HIE嚴重程度組。

大多數(shù)情況下，HIE的診斷無法證實，但可以通過反映缺氧和缺血的各種標志物進行推測。輕度HIE預后良好，所有患者均可自行康復。

輕度腦病新生兒通常不會增加運動或認知缺陷的風險。

中度HIE新生兒中，75%可自行恢復生理功能，而25%會出現(xiàn)長期殘疾。中度腦病新生兒有嚴重的記憶力障礙、視覺或運動功能障礙以及多動癥。重度HIE患者的死亡率在25%到50%之間，大多數(shù)死亡發(fā)生在出生后的頭幾天。

重度HIE新生兒智力殘疾的風險增加。長期神經(jīng)系統(tǒng)殘疾的發(fā)病率取決于HIE的嚴重程度。多達60%的中度或重度HI幸存嬰兒會出現(xiàn)嚴重的長期并發(fā)癥，如精神障礙、癲癇、學習障礙、腦癱（10-20%）、言語障礙、視覺和聽覺問題（約40%）（圖1）。

盡管進行了大量臨床試驗，但目前尚無藥物治療可以減輕新生兒的腦損傷。治療性低溫 (TH) 是唯一獲批治療HIE的方法，但只能用于足月嬰兒。此外，治療性低溫僅具有部分保護作用，主要僅在中度HIE后才減輕損傷。它抑制氧化級聯(lián)的許多步驟，并保護大腦免受損傷擴散。在出生后6小時內(nèi)開始，大腦溫度降至33-34°C并維持72小時。

最近的報告表明，目前的TH方案接近最佳。不幸的是，TH僅適用于中度病例的足月嬰兒（胎齡至少36周），或某些具有特定納入標準（損傷后時間間隔<6小時、臍帶pH<7等）的重度病例。此外，TH需要專用且昂貴的設備和投資，這對于低收入國家的醫(yī)院來說可能很困難。

為了支持接受TH治療的HIE嬰兒的研究結果，嚙齒類動物的研究也表明，低溫療法在暴露于嚴重HI后不具有神經(jīng)保護作用。在損傷后18個月，低溫療法僅將新生兒HI死亡和嚴重殘疾的風險降低12%至15%，并且對大量新生兒無效。

除支持治療外，沒有其他療法可以治療暴露于HI的早產(chǎn)兒腦損傷。因此，迫切需要新的治療方案來治療患有HIE的早產(chǎn)兒和足月兒。在這篇綜述中，我們重點介紹了缺氧缺血（HI）對腦損傷的早期反應，并在關注HI的主要目標的同時，描述了過去和現(xiàn)在對HI的治療干預措施。最后，我們指出了治療或減輕缺氧缺血性腦損傷的藥物開發(fā)的未來方向。

缺氧缺血性腦損傷的早期反應

HI事件發(fā)生后，腦損傷的演變是一個動態(tài)過程，可能會持續(xù)數(shù)天到數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。在疾病急性期的最初幾小時內(nèi)，腦血流量減少，向大腦輸送的氧氣和葡萄糖減少，而氧氣和葡萄糖通常用于氧化磷酸化以產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）。由于ATP的耗竭，Na+/K+泵失效，乳酸分泌增加，以提供能量并幫助大腦恢復。泵失效引發(fā)神經(jīng)元去極化，導致谷氨酸釋放，并在突觸間隙積聚。谷氨酸是一種興奮性介質(zhì)，可與突觸后受體結合，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）和凱因酸受體，引發(fā)它們過度激活，導致大量鈣進入突觸后元件。

大腦對HI的早期反應以興奮性神經(jīng)毒性、氧自由基產(chǎn)生、氧化應激和線粒體功能障礙導致的細胞壞死為特征。缺血后炎癥是HI后腦損傷發(fā)展的重要組成部分和有力預測因素。炎癥反應出現(xiàn)在損傷后數(shù)小時，包括全身和局部釋放幾種稱為細胞因子的促炎介質(zhì)，其中包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素6（IL-6）。這些細胞因子由小膠質(zhì)細胞或穿過血腦屏障（BBB）后浸潤的細胞在局部產(chǎn)生。小膠質(zhì)細胞活化和血管生成的增加是病理的早期事件，可部分促進腦組織再生。

然而，長期的炎癥可能會影響大腦發(fā)育，造成長期后果，導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，炎癥被認為是缺氧缺血性腦損傷病理生理學的一個關鍵因素。

目前正在進行臨床試驗的治療策略

目前正在開發(fā)幾種神經(jīng)保護療法，如褪黑素、硫酸鎂和別嘌呤醇。遺憾的是，有關治療方法的數(shù)據(jù)很少，這反映了神經(jīng)再生的復雜性。表2和表3總結了目前正在開發(fā)的治療方法。

別嘌呤醇：別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，還有清除有毒羥基自由基和抑制中性粒細胞積聚的額外作用。給藥后，別嘌呤醇轉化為氧嘌呤醇，氧嘌呤醇是一種更好的羥基自由基清除劑，可穿過血腦屏障。

幾項動物模型臨床前研究表明氧嘌呤醇具有神經(jīng)保護作用。在腦缺血再灌注恢復后很短時間內(nèi)（15分鐘）給予大劑量別嘌呤醇可顯著減少未成熟大鼠的急性腦水腫和長期腦損傷。據(jù)報道，別嘌呤醇可減少晚期妊娠胎羊急性出生窒息后的海馬腦損傷。文獻中尚未描述別嘌呤醇在 HIE期間調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的能力。

硫酸鎂：硫酸鎂（MgSO4）可阻斷鈣通道。它是谷氨酸釋放的抑制劑和鈣通道拮抗劑，參與維持細胞膜通透性和線粒體功能。MgSO4是一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑。新生大鼠腦HI后長期服用MgSO4的神經(jīng)保護作用與腦損傷的嚴重程度有關。

褪黑激素：褪黑激素是一種參與晝夜節(jié)律和不同生物功能的天然激素。它主要由調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的松果體釋放。褪黑激素具有神經(jīng)保護作用，因為它能夠通過增加腦ATP水平發(fā)揮抗氧化劑和抗凋亡作用。據(jù)報道，褪黑激素可減少臍帶閉塞后妊娠中期胎羊白質(zhì)中的炎癥和細胞死亡。據(jù)報道，褪黑激素還對缺氧條件下的BBB通透性具有有益影響。

促紅細胞生成素：促紅細胞生成素 (EPO) 是一種能夠穿過血腦屏障的備受關注的分子。EPO是由腎臟和肝臟分泌的一種激素，可在組織缺氧時增加紅細胞的生成率。除了多種生理作用外，EPO還通過調(diào)節(jié)炎癥細胞活化和刺激血管生成，以及通過增加VEGF和BDNF生長因子的分泌來促進神經(jīng)生成，對各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有多種有益作用。動物模型表明，外源性EPO通過激活抗凋亡、抗氧化和抗炎途徑以及刺激血管生成表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。

右美托咪啶：右美托咪啶是一種α2-腎上腺素受體激動劑，通過抑制興奮毒性引起的capsase-3介導的細胞凋亡，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護作用。在缺血性中風模型中，用右美托咪啶預先治療可減輕血腦屏障紊亂。

托吡酯：托吡酯是一種抗驚厥藥，能夠阻斷鈉通道和高壓激活鈣電流以及線粒體通透性轉換孔，還能增加GABA誘導的內(nèi)流。托吡酯在減少HIE腦損傷方面的療效已在動物模型中得到證實，盡管其在HI后調(diào)節(jié)BBB通透性的能力尚未在文獻中描述。

氙氣：氙氣是一種昂貴的惰性氣體，由于其血氣分配系數(shù)極低，能夠迅速穿過血腦屏障。它通過拮抗NMDA、AMPA和海人酸受體來降低興奮毒性。它還參與抗凋亡機制，具有神經(jīng)保護作用，并參與重要的抗炎過程。

胞磷膽堿：胞磷膽堿是胞苷-5-二磷酸膽堿的外源性形式。它具有神經(jīng)保護作用，可能與其通過抑制神經(jīng)元谷氨酸外流和增加星形膠質(zhì)細胞谷氨酸攝取來減少谷氨酸介導的細胞死亡的能力有關。在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，胞磷膽堿減少了BBB分解。這種作用尚未在HI模型中得到證實。

自體臍帶血細胞：人臍帶血 (UCB) 是許多不同類型干細胞的重要儲存庫，例如間充質(zhì)干細胞、造血干細胞和內(nèi)皮祖細胞。在動物模型中移植干細胞可顯著促進功能恢復，為新生兒HIE治療帶來希望。多項研究表明，干細胞在動物模型中具有再生作用。

在臍帶血治療HIE中，上述文獻綜述的2020年日本科學家發(fā)表在Scientific Reports期刊中的《自體臍帶血治療HIE的可行性和安全性初步研究》（Autologous cord blood cell therapy for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy: a pilot study for feasibility and safety）一文，該研究方案，自體臍帶血均在72小時內(nèi)進行了回輸。結果顯示，入組的6名HIE患兒，自體臍帶血回輸30天后，全部擺脫了循環(huán)和呼吸支持；18個月后，4名嬰兒神經(jīng)功能發(fā)育正常且沒有任何損傷，另2名嬰兒也延遲了腦癱的發(fā)生。

截至目前，相當多的文獻資料和臨床研究報道了使用臍帶血回輸療法治療HIE。自體臍帶血回輸治療HIE安全且有效，又因其感染和免疫排斥風險低等優(yōu)勢，一直備受國內(nèi)外專家認可。

總之，這些研究表明，UCB細胞治療可減少細胞凋亡、神經(jīng)元丟失、小膠質(zhì)細胞活化、星形膠質(zhì)增生和促炎細胞因子水平，促進生長因子的表達、血管生成、神經(jīng)干細胞增殖和神經(jīng)元成熟。

干細胞療法是一種很有前途的HIE療法。例如，Nabetani等人研究表明，細胞療法可能比TH具有更長的治療時間窗，因為它可以減少細胞凋亡/氧化應激并增強再生過程。

干細胞介導的缺血性腦損傷功能恢復主要涉及兩種作用模式：細胞替代和旁觀者效應。細胞和分子神經(jīng)修復機制包括神經(jīng)發(fā)生、血管生成、突觸形成、免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)因子分泌。

雖然BBB異常是預防或減輕HI相關腦損傷的重要新治療目標，但尚無關于在HIE中使用干細胞恢復BBB功能的效果的信息。

表2和表3總結目前正在進行臨床試驗的治療方法。

正在開發(fā)的神經(jīng)營養(yǎng)策略

在HI期間，新生兒大腦中許多內(nèi)源性因子的表達會受到調(diào)節(jié)，以限制大腦損傷。其中，神經(jīng)營養(yǎng)因子是營養(yǎng)因子的重要家族，在HI期間會上調(diào)，幾十年來一直被研究作為一種治療策略。一些外源性補充已被研究，作為治療HIE的潛在方法，已在體外或體內(nèi)進行了研究。

生長激素

生長激素 (GH) 由垂體前葉的生長激素細胞合成。作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，這種激素可誘導神經(jīng)保護、神經(jīng)突生長和突觸形成，以應對神經(jīng)元損傷。

胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 是一種多肽激素，是一種對未成熟神經(jīng)元的存活和功能成熟至關重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。有證據(jù)表明，內(nèi)源性 IGF-1具有抗細胞凋亡作用并促進HI后的恢復。IGF-1還參與大腦發(fā)育過程中的腦血管生成。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、生長和突觸形成、活動和可塑性。它調(diào)節(jié)許多神經(jīng)功能，并在腦損傷期間發(fā)揮重要作用。

神經(jīng)營養(yǎng)因子-3

神經(jīng)營養(yǎng)因子3 (NTF-3) 是一種生長因子，在成人神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和維持中起著至關重要的作用。2003年，Galvin等人在大鼠紋狀體中連續(xù)3天（手術前1天和手術后2天）輸注低劑量外源性NTF-3（12μg/天）。通過這種方式，NFT-3顯著提高了中棘神經(jīng)元（一種特殊的神經(jīng)元群）的存活率33%。有必要研究NTF-3在缺氧缺血事件后保護/恢復BBB的功效。此外，還需要更多地研究NFT-3在治療HI 相關腦損傷中的應用。

所有這些神經(jīng)營養(yǎng)因子以及許多其他分子仍在開發(fā)中，并且需要更多的研究來評估外源補充劑在HI后嬰兒治療中的潛在效果。

觀點

目前正在開發(fā)大量神經(jīng)保護療法以防止繼發(fā)性損傷，而很少關注再生療法。然而，除了報道的許多藥物在動物模型中可有效預防神經(jīng)元細胞死亡外，仍然缺乏來自臨床試驗的支持數(shù)據(jù)。炎癥和血腦屏障異常都會使個體易患不可逆的神經(jīng)元損傷。在針對新生兒缺氧缺血性腦病 (HIE) 的有效治療干預措施方面，臨床上存在巨大的未滿足需求。以前不成功的方法的主要限制在于它們只關注神經(jīng)元區(qū)室或血腦屏障，而沒有考慮這兩個生物系統(tǒng)之間的動態(tài)相互作用。

多項證據(jù)表明，HI期間皮質(zhì)血流和活動的變化與呼吸和血氧波動有關，而呼吸和血氧波動主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細胞。重要的是，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細胞的功能障礙會損害神經(jīng)元活動。這些事實表明，HI中BBB的神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細胞之間的有害串擾與更糟糕的功能結果有關，應成為藥物開發(fā)的核心關鍵。

在這種背景下，確實有必要通過開發(fā)多靶點藥物來針對這兩個區(qū)域，以改善新生兒HI的神經(jīng)可塑性。

參考資料：Ma?za A, Hamoudi R, Mabondzo A. Targeting the Multiple Complex Processes of Hypoxia-Ischemia to Achieve Neuroprotection. International Journal of Molecular Sciences. 2024 May;25(10):5449. DOI: 10.3390/ijms25105449. PMID: 38791487; PMCID: PMC11121719.

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