目錄

• 什么是肝硬化?
• 肝硬化的癥狀是什么樣的?
• 患上肝硬化的原因
• 如何診斷肝硬化?
• 干細(xì)胞治療肝硬化的原理和機(jī)制
• 干細(xì)胞治療肝硬化的植入方式
• 干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例
• 干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展
• 治療肝硬化的輔助療法
• 討論

肝硬化是一種慢性肝臟疾病，其特征是肝臟結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性變化，包括肝細(xì)胞的廣泛壞死、纖維化和結(jié)節(jié)再生。常見(jiàn)的原因包括乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病。

目前，肝硬化的治療主要集中在控制病因和緩解癥狀，但對(duì)于晚期肝硬化，肝移植是唯一根治性的治療手段。然而，供肝短缺和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)限制了其應(yīng)用。因此，探索新的治療策略迫在眉睫。干細(xì)胞治療因其在組織修復(fù)和再生中的潛力，為肝硬化患者提供了一種新的治療選擇。

本文詳細(xì)介紹了什么是肝硬化，肝硬化的癥狀類型是什么樣的？以及干細(xì)胞療法在肝硬化中的原理機(jī)制、干細(xì)胞治療肝硬化的臨床案例及治療方法。

什么是肝硬化?

肝硬化是由持續(xù)、長(zhǎng)期的肝臟損傷引起的肝臟疤痕。

疤痕組織取代了肝臟中的健康組織并阻止肝臟正常工作。

肝硬化造成的損害無(wú)法逆轉(zhuǎn)，最終會(huì)變得非常廣泛，導(dǎo)致肝臟停止運(yùn)作。這稱為肝衰竭。

如果肝臟衰竭，肝硬化可能是致命的。然而，這種情況通常需要數(shù)年時(shí)間才能達(dá)到這個(gè)階段，治療可以幫助減緩其進(jìn)展。

在英國(guó)，每年約有4,000人死于肝硬化，700名肝硬化患者需要進(jìn)行肝臟移植才能生存。

• 詳情請(qǐng)瀏覽（肝硬化的體征和癥狀是什么？及其治療方法）

肝硬化的癥狀是什么樣的?

由于肝臟無(wú)法正常發(fā)揮其功能，所以會(huì)出現(xiàn)以下肝硬化癥狀（肝硬化早期是無(wú)癥狀的，晚期才會(huì)出現(xiàn)癥狀）：

• 食欲不振
• 上位性流血（流鼻血）
• 皮膚和鞏膜變黃（黃疸）
• 皮膚下有蜘蛛狀動(dòng)脈（蜘蛛痣）
• 體重減輕
• 性欲減退
• 言語(yǔ)不清
• 手掌發(fā)紅
• 厭食癥
• 瘙癢
• 疲倦
• 困惑
• 腹水（腹腔內(nèi)積聚液體）
• 腳踝水腫（腫脹）
• 不孕不育
• 男性乳房發(fā)育（男性乳房發(fā)育癥）

患上肝硬化的原因

增加肝硬化風(fēng)險(xiǎn)的因素有：

• 飲酒過(guò)量
• 肥胖或超重
• 患有病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）的人

• 詳情請(qǐng)瀏覽（肝硬化的原因）

如何診斷肝硬化?

如果您出現(xiàn)肝硬化癥狀，并且存在酒精濫用、病毒性肝炎等陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)因素，您的醫(yī)生將詳細(xì)詢問(wèn)病史并進(jìn)行體格檢查。您的醫(yī)生將建議您進(jìn)行以下檢查：

• 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)——檢查是否貧血和血小板減少
• 凝血測(cè)試——檢查您的血液凝結(jié)的速度
• 肝功能檢查
• 甲胎蛋白——用于檢查肝癌
• 內(nèi)窺鏡檢查——檢測(cè)食管靜脈曲張
• 肝臟超聲檢查和肝臟纖維掃描-評(píng)估肝硬化前期纖維化的程度
• 腹部CT或MRI掃描 – 評(píng)估肝臟大小、模塊性、門(mén)靜脈大小、流量或血栓和肝癌
• 肝活檢——對(duì)肝臟組織進(jìn)行檢測(cè)，以查看是否患有肝硬化或纖維化（目前這種檢查并不常見(jiàn)）

干細(xì)胞治療肝硬化的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療肝硬化的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：

• 細(xì)胞替代：干細(xì)胞具有多向分化潛能，可以在適宜的條件下分化成肝細(xì)胞樣細(xì)胞，替換受損或死亡的肝細(xì)胞，恢復(fù)肝功能。
• 旁分泌效應(yīng)：干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β) 等，這些因子有助于刺激損傷組織中內(nèi)源細(xì)胞的再生。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：某些干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化進(jìn)程，為受損肝臟提供一個(gè)更加有利于修復(fù)的微環(huán)境。
• 抗纖維化：干細(xì)胞治療還可能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的激活和減少膠原蛋白的沉積，減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。
• 促進(jìn)肝細(xì)胞再生：干細(xì)胞能夠分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）等，這些因子可以刺激殘余肝細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)肝組織的再生和修復(fù)。
• 改善肝功能：通過(guò)上述機(jī)制，干細(xì)胞治療有助于改善肝功能，包括恢復(fù)蛋白質(zhì)合成、降低血清氨、改善凝血功能等，從而提高患者的生存質(zhì)量。
• 促進(jìn)血管生成：干細(xì)胞能夠促進(jìn)新血管形成，改善肝臟的血液供應(yīng)。

干細(xì)胞治療肝硬化的植入方式

以下是植入階段遵循的結(jié)構(gòu)：

• 靜脈給藥
• 解放血管成形術(shù)
• 鞘內(nèi)（腰椎穿刺）
• 動(dòng)脈內(nèi)
• 皮下
• 中風(fēng)的外科治療
• 肌肉注射

干細(xì)胞治療肝硬化：從實(shí)驗(yàn)室到臨床

2005年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例

2005年，德國(guó)學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實(shí)干細(xì)胞可以促進(jìn)肝臟再生。

研究人員納入87例失代償期肝硬化受試者，其中37例為干細(xì)胞治療組，另外50例則進(jìn)行常規(guī)療法作為對(duì)照組。干細(xì)胞治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月作為隨訪時(shí)間點(diǎn)，評(píng)估指標(biāo)相關(guān)指標(biāo)，用以評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能、肝纖維化進(jìn)展/改善程度及生活質(zhì)量水平。

研究結(jié)果

①肝臟功能評(píng)估
干細(xì)胞治療后肝功能指標(biāo)血清總膽紅素TBIL、白蛋白ALB、凝血酶原時(shí)間PT、腹水深度、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、Child-Pugh評(píng)分在各隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)均有明顯改善；與對(duì)照組相比，腹水深度及ALB改善效果更優(yōu)異且更穩(wěn)定。

ICG-R15數(shù)據(jù)結(jié)果顯示干細(xì)胞組的肝臟儲(chǔ)備功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組；肝纖維化改善方面，干細(xì)胞組的FIB-4評(píng)分相對(duì)對(duì)照組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有明顯優(yōu)勢(shì)。

②生活質(zhì)量水平評(píng)估

QLQ-HCC18評(píng)分顯示干細(xì)胞治療受試者在術(shù)后1個(gè)月時(shí)癥狀得到改善并持續(xù)到隨訪結(jié)束，包括食欲、精神、睡眠、疼痛、黃疸、腹水等，同時(shí)生存質(zhì)量評(píng)分可以有效提高，較對(duì)照組更佳。

③干細(xì)胞治療安全性評(píng)估

治療過(guò)程和治療后均無(wú)不良反應(yīng)，隨訪至12個(gè)月干細(xì)胞組患者無(wú)并發(fā)肝性腦病、消化道大出血等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

結(jié)論：干細(xì)胞治療肝硬化可有效改善患者肝臟功能、延緩并逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展程度，是一種安全可行的新型治療手段。

2019年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例

2019年6月17日下午，武漢大學(xué)人民醫(yī)院正式啟動(dòng)人臍帶源間質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝肝硬化（代償期）臨床研究項(xiàng)目，并面向社會(huì)招募82名乙肝肝硬化患者免費(fèi)接受干細(xì)胞治療。

該臨床項(xiàng)目負(fù)責(zé)人為武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科江應(yīng)安教授。江應(yīng)安介紹，干細(xì)胞臨床研究指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床研究。江應(yīng)安表示，干細(xì)胞的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究是當(dāng)今生命科學(xué)研究中最受矚目的領(lǐng)域之一，是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究的重要突破口之一。

2021年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例

中國(guó)科學(xué)院院士王福生，早在多年前就開(kāi)始布局干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究，歷時(shí)6年的研究成果顯示，臍帶干細(xì)胞對(duì)肝硬化的治療療效顯著，可減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

王福生院士團(tuán)隊(duì)，早在2012年就發(fā)現(xiàn)，接受間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療的患者腹水量明顯減少，肝功能顯著改善。在本次研究中更是進(jìn)一步證明了他的理論。

本項(xiàng)臨床試驗(yàn)有219例乙肝相關(guān)代償期肝硬化患者參加，對(duì)照組111人，治療組108人，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)75個(gè)月，保證了研究的長(zhǎng)期療效評(píng)估。

其中，治療組每間隔4周輸注一次干細(xì)胞，共3次，同時(shí)兩組都接受常規(guī)治療，隨訪結(jié)果顯示：間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是安全且耐受的，有效改善了代償性肝硬化患者生存率。

安全性：從長(zhǎng)期安全性上看，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，沒(méi)有比常規(guī)治療更高的風(fēng)險(xiǎn)。

有效性：間充質(zhì)干細(xì)胞治療明顯改善了患者肝臟功能，恢復(fù)了各項(xiàng)肝臟指標(biāo)，通過(guò)Landmark分析，在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪時(shí)間，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于對(duì)照組。

這表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化可明顯改善患者肝功能、減少并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、并有效提高生存期，且治療是無(wú)副作用，安全可靠的。

2023年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例

2023年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院江應(yīng)安教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心石磊教授等研究者合作，對(duì)13項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化、慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析。

這項(xiàng)薈萃分析對(duì)過(guò)去10年內(nèi)的13項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了綜合評(píng)估，涉及854名患者。這些研究主要關(guān)注了間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)肝功能的影響，同時(shí)評(píng)估了骨髓和臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)逆轉(zhuǎn)肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠顯著改善患者的肝功能參數(shù)，如MELD評(píng)分、TB水平和ALB水平。與常規(guī)治療相比，這意味著間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以有效地恢復(fù)肝臟的正常功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

2024年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例

2024年國(guó)際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表一篇《人羊膜上皮細(xì)胞移植對(duì)代償期肝硬化患者安全且耐受性良好：首次人體試驗(yàn)》的文獻(xiàn)綜述，綜述表明我們對(duì)9名肝硬化患者進(jìn)行了一項(xiàng)I期首次人體臨床試驗(yàn)，以確定給予不同劑量的hAEC是否安全。試驗(yàn)期間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良事件，一些患者的肝臟炎癥和纖維化標(biāo)志物有所減少。我們的研究結(jié)果支持更多的臨床研究，以確定哪些患者可能受益于這種潛在的肝硬化新療法。

得到結(jié)果：

• 在本研究中使用的劑量下，來(lái)自胎盤(pán)的干細(xì)胞的施用對(duì)于肝硬化患者來(lái)說(shuō)是安全的且耐受性良好。
• 雖然這是一項(xiàng)針對(duì)9名肝硬化患者的小型研究，但我們發(fā)現(xiàn)其中一些人的肝臟炎癥和纖維化標(biāo)志物出現(xiàn)了有利的變化。

干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展

截止2024年7月23日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝硬化臨床研究項(xiàng)目有74項(xiàng)。其中已完成的有20項(xiàng)。

截止2024年7月23日，國(guó)內(nèi)中國(guó)知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上已經(jīng)有535個(gè)干細(xì)胞治療肝硬化的相關(guān)文章。

治療肝硬化的輔助療法

治療肝硬化的輔助療法包括：

• 藥物治療：抗病毒治療、利尿劑、β受體阻滯劑等。
• 營(yíng)養(yǎng)支持：維生素、蛋白質(zhì)補(bǔ)充。
• 內(nèi)鏡治療：預(yù)防食管靜脈曲張出血。
• 介入治療：如TIPS，用于門(mén)脈高壓。
• 心理支持：幫助患者應(yīng)對(duì)疾病。

討論

面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

• 干細(xì)胞的選擇和來(lái)源：選擇最合適的干細(xì)胞類型和來(lái)源對(duì)于治療效果至關(guān)重要。
• 治療的安全性：確保干細(xì)胞治療不引起不良反應(yīng)，如腫瘤形成或免疫排斥。
• 療效評(píng)估：開(kāi)發(fā)敏感的生物標(biāo)志物和臨床評(píng)估工具，準(zhǔn)確評(píng)估干細(xì)胞治療的效果。
• 倫理和法律問(wèn)題：解決與干細(xì)胞研究和治療相關(guān)的倫理和法律問(wèn)題。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為肝硬化提供了一種潛在的新治療策略。隨著對(duì)干細(xì)胞生物學(xué)特性和疾病機(jī)制的深入了解，以及臨床研究的不斷進(jìn)展，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)楦斡不颊邘?lái)更加有效的治療方法。

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