近期，《Neurocritical Care》期刊雜志上的一篇文章回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腦出血的安全性和耐受性臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究的總體長(zhǎng)期目標(biāo)是開發(fā)用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腦出血的療法。這項(xiàng)先導(dǎo)研究的主要目標(biāo)是確定在發(fā)病后7天內(nèi)向住院的ICH患者施用同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和可行性。

• 通過(guò)評(píng)估細(xì)胞輸注的耐受性和不良反應(yīng)的發(fā)展來(lái)評(píng)估骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性。
• 通過(guò)評(píng)估招募的難易程度以及與細(xì)胞制備和輸注相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題來(lái)評(píng)估可行性。還確定了使用MSC療法治療近期腦出血的更大規(guī)模研究中未來(lái)結(jié)果評(píng)估的臨床參數(shù)和生物標(biāo)志物。

結(jié)果表明：靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞治療急性ICH患者是可行且安全的。

結(jié)論：未來(lái)需要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照ICH研究來(lái)驗(yàn)證這項(xiàng)研究并確定這種治療方法在治療腦出血患者方面的有效性。

什么是腦出血-目前治療腦出血的方法有哪些？

腦出血 (ICH) 是一種常見且致死率極高的中風(fēng)亞型，其特征是出血進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)甚至腦室。腦出血僅占所有中風(fēng)的10%–15%，但卻是最致命的亞型之一，不到50%的患者在中風(fēng)后1年內(nèi)存活下來(lái)。ICH對(duì)黑人和亞裔美國(guó)人群的影響也尤為嚴(yán)重。腦出血的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、大量飲酒和高血壓。神經(jīng)系統(tǒng)惡化最初是由血腫擴(kuò)張和占位效應(yīng)引起的，伴隨功能性神經(jīng)組織的破壞和顱內(nèi)壓 (ICP) 升高。

此外，腦出血部位或周圍組織常出現(xiàn)水腫、氧化應(yīng)激、伴有全身炎癥的神經(jīng)炎癥、局部小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障漏。

早期腦出血干預(yù)策略包括氣管插管以保護(hù)和穩(wěn)定氣道以防止和治療吸入性肺炎、急性血壓控制、對(duì)服用抗凝劑的患者進(jìn)行抗凝逆轉(zhuǎn)、ICP治療，以及對(duì)于特定患者，可能進(jìn)行神經(jīng)外科血腫清除或放置腦室外引流管 (EVD) 以分流腦脊液并降低ICP。

盡管存在這些ICH干預(yù)策略，但I(xiàn)CH后的死亡率和發(fā)病率仍然很高。

迄今為止，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物和其他實(shí)驗(yàn)療法的人體試驗(yàn)未能找到改善ICH結(jié)果的合適候選藥物。ICH可引發(fā)損傷相關(guān)分子模式 HMGB-TLR4通路炎癥、NLRC4細(xì)胞焦亡的炎癥小體途徑和NLRP3介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞網(wǎng)狀凋亡。在ICH、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及許多其他人類疾?。ò?019年冠狀病毒病 (COVID-19) 和結(jié)直腸癌）中，越來(lái)越多地觀察到外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率 (NLR) 升高。

間充質(zhì)干細(xì)胞特征

間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 已證實(shí)對(duì)ICH有多種潛在治療益處，包括再生、免疫調(diào)節(jié)和抗菌活性，通過(guò)旁分泌介導(dǎo)的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡和抗菌肽信號(hào)傳導(dǎo)。MSC還表現(xiàn)出免疫逃逸表型，可以從多種組織類型（如骨髓、脂肪組織、臍帶）中分離。從臨床前動(dòng)物模型和人體臨床研究獲得的數(shù)據(jù)已證實(shí)，MSC體內(nèi)輸送時(shí)相對(duì)安全，且產(chǎn)生的不良事件 (AE) 很少。MSC的療效已在多種疾病中得到評(píng)估，包括心力衰竭、移植物抗宿主病和克羅恩瘺病，效果水平各不相同。

腦出血 (ICH) 患者可能受益于MSC療法，因?yàn)檫@種療法有可能平衡有害的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抑制免疫細(xì)胞活化并誘導(dǎo)血腫部位和全身受損細(xì)胞、神經(jīng)元和組織的再生。

臨床研究的背景

我們使用人類同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞在急性腦出血 (ICH) 患者群體中進(jìn)行了初步 I 期劑量遞增、安全性和耐受性試驗(yàn)。

臨床研究的方法

資格標(biāo)準(zhǔn)包括非創(chuàng)傷性幕上血腫小于60mL和格拉斯哥昏迷量表評(píng)分大于5。所有患者均在神經(jīng)科學(xué)重癥監(jiān)護(hù)室接受監(jiān)測(cè)，以確認(rèn)間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞輸注的安全性和耐受性以及不良事件。我們還探索了使用細(xì)胞因子作為生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估對(duì)細(xì)胞療法的反應(yīng)性。我們篩選了140名患者，將符合資格標(biāo)準(zhǔn)的9名患者分為三個(gè)劑量組：0.5百萬(wàn)細(xì)胞/千克、1百萬(wàn)細(xì)胞/千克和2百萬(wàn)細(xì)胞/千克。

結(jié)果

患者人群

本研究招募了2018年1月1日至2020年10月31日期間發(fā)病后168小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)急性ICH的患者。9名患者（5名女性、4名男性）接受靜脈內(nèi)MSCs治療，平均年齡（范圍）為61歲（36–84 歲）。

表1總結(jié)了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??特征。

F、女性、ICH、腦內(nèi)出血、IVH、腦室內(nèi)出血、M、男性、mRS、改良 Rankin 量表、M1、模型 1、M2、模型 2、MSC、間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞、NA、不可用、NIHSS、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表、NLR、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、vol、體積

為了描述目的，患者按入組順序被賦予編號(hào)，并被連續(xù)分配到三組中的一組，每組三名。根據(jù)模型2分割，ICH體積范圍為0.1至54.9mL（平均ICH體積為23.5mL）。5名ICH患者受累于局限性腦葉，其余患者受累于基底神經(jīng)節(jié)或外囊深處。3名患者的ICH位于丘腦（圖1），1名患者的血腫位于多個(gè)腦結(jié)構(gòu)（即尾狀核、殼核和蒼白球）。平均而言，MSCs是在ICH后3天注射的。

間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的耐受性和結(jié)果

輸注后患者生命體征保持穩(wěn)定。與基線值相比，輸注后15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)和2小時(shí)測(cè)量的收縮壓、舒張壓、心率、血氧飽和度和體溫沒(méi)有顯著差異（圖2a）。圖2b顯示了在第0、1、2、3和7天測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室值。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總蛋白、肌酐和鉀在正常生理范圍內(nèi)，在第0天和第7天之間沒(méi)有明顯變化。

在整個(gè)評(píng)估期間，葡萄糖和肌酐水平高于既定閾值，但每天并沒(méi)有顯著變化。血小板計(jì)數(shù)是唯一從第0天到第7天顯著增加的實(shí)驗(yàn)室值。在第0天和第7天之間沒(méi)有觀察到GCS、NIHSS和mRS評(píng)分的重大變化（圖2c）。

報(bào)告了15例不良事件，9名患者中有4例至少發(fā)生過(guò)一次不良事件（表2）。2例不良事件（13.3%）為輕度，7例（46.7%）為中度，6例（40.0%）為重度。只有一名患者發(fā)生了可能與MSC輸注有關(guān)的不良事件。該患者發(fā)燒，服用對(duì)乙酰氨基酚6天內(nèi)退燒；傳染病檢查未發(fā)現(xiàn)任何來(lái)源。大多數(shù)不良事件（10例[66.7%]）被確定與MSC輸注無(wú)關(guān)。9號(hào)患者出院后 7 天死亡；但獨(dú)立法醫(yī)確定其死因與MSC輸注無(wú)關(guān)。

結(jié)合臨床特征的探索性成像容積模型分析

ABC/2模型1和模型2分割方法均通過(guò)線性回歸顯示出ICH和IVH體積的良好相關(guān)性（圖3a、b）。與模型2分割體積方法（例如每CT15-20分鐘）相比，模型1ABC/2衍生的半定量方法和改進(jìn)的Graeb IVH方法所需的時(shí)間更短（例如2-5分鐘）。有趣的是，將NIHSS評(píng)分與IVH體積M2方法進(jìn)行比較顯示出線性相關(guān)性（R²=0.7217），并且當(dāng)IVH小于20mL或大于20mL時(shí)，NIHSS評(píng)分似乎存在聚集性（圖3c）。PHE 分析顯示MSC注射劑量與PHE體積之間存在輕微的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

血漿中的生物標(biāo)志物分析

在第0天和第3天分析血漿中關(guān)鍵細(xì)胞因子和趨化因子的存在和濃度（圖4）。評(píng)估的細(xì)胞因子包括抗炎介質(zhì)，如可溶性CD40配體、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑和白細(xì)胞介素10；促炎細(xì)胞因子，如干擾素-γ、IL-6和白細(xì)胞介素16 (IL-16)；以及再生表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子AA和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A。

總體而言，抗炎細(xì)胞因子的濃度從第0天到第3天增加。在促炎或再生細(xì)胞因子中未觀察到抗炎細(xì)胞因子的均勻反應(yīng)模式；然而，從第0天到第3天，促炎IL-16有所減少，再生EGF有所增加。

討論

我們描述了在一項(xiàng)前瞻性、單組、劑量遞增臨床試驗(yàn)中BM-MSC治療急性ICH患者的初步安全性和耐受性數(shù)據(jù)?；谖覀兊呐R床前工作，鑒于越來(lái)越多的證據(jù)表明存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身炎癥，我們假設(shè)BM-MSC可能為患有原發(fā)性損傷和繼發(fā)性腦損傷機(jī)制的ICH患者帶來(lái)多效性益處。鑒于沒(méi)有任何單一療法被證明可以改善ICH結(jié)果，使用BM-MSC對(duì)ICH采取多管齊下的方法似乎是合理的。努力仍側(cè)重于通過(guò)使用系統(tǒng)工程方法提供多管齊下、多學(xué)科的ICH治療，從院前階段開始，然后是院內(nèi)和重癥監(jiān)護(hù)、院后康復(fù)護(hù)理以及二級(jí) ICH預(yù)防階段。

我們的初步結(jié)果似乎支持了我們的假設(shè)，即MSC療法在靜脈注射時(shí)通常是安全且可耐受的，總體而言，數(shù)據(jù)似乎與其他臨床前MSC數(shù)據(jù)一致。初步結(jié)果表明，應(yīng)在更大規(guī)模、前瞻性、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中測(cè)試MSC療法。未來(lái)的I期或II期試驗(yàn)可以進(jìn)一步驗(yàn)證BM-MSC是安全且可耐受的假設(shè)，并且如果證據(jù)充足，可以開始評(píng)估結(jié)果差異。

結(jié)論

我們報(bào)告了三種劑量的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性腦出血患者的初步安全性和耐受性數(shù)據(jù)。報(bào)告的最常見不良反應(yīng)是發(fā)燒，可用對(duì)乙酰氨基酚治療。

有必要進(jìn)行進(jìn)一步的大型隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)以下假設(shè)：BM-MSC輸注是一種安全、可耐受且可能有效的治療方法，可減少有害的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與較新的MIS神經(jīng)外科干預(yù)措施相結(jié)合可改善結(jié)果，并可能減少ICH周圍的PHE。

參考資料：Durand, N.C., Kim, H.G., Patel, V.N. et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Intracerebral Hemorrhage: A Dose-Escalation Safety and Tolerability Trial. Neurocrit Care (2023). https://doi.org/10.1007/s12028-023-01897-w

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