近期，國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表了一篇干細胞輸注后克羅恩病患者的短期臨床反應以及糞便微生物群和代謝物水平的變化的文章，該文章是由以中山大學附屬第三醫(yī)院生物治療中心為主導的機構刊發(fā)的。

得到以下結論：

• 對于克羅恩病 (CD) 患者來說，間充質干細胞輸注是安全可行的。
• 8次間充質干細胞輸注后，CD患者的臨床癥狀和體征顯著改善。
• 在接受間充質干細胞的CD患者中觀察到改變的Cetobacterium豐度和亞油酸代謝物水平之間可能存在聯系。

什么是克羅恩病

炎癥性腸病 (IBD) 包括克羅恩病 (CD) 和潰瘍性結腸炎 (UC)，是一種具有復發(fā)-緩解病程的慢性免疫介導性腸道炎癥疾病。

臨床以腹痛、腹瀉、體質量下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發(fā)熱等全身表現以及關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害，臨床過程的特點是緩解期和復發(fā)期的交替進行。

患有慢性復發(fā)性CD的患者胃腸道沿線有持續(xù)性透壁炎癥，需要長期免疫抑制治療。遺傳因素可能在CD中發(fā)揮作用。超過30個不同的基因組位點與CD的遺傳易感性有關。感染或環(huán)境因素可能會引發(fā)或加重該疾病。

CD可用皮質類固醇 (CS)、免疫調節(jié)劑和“生物療法”治療，包括抗TNF-α抗體、維多珠單抗和烏司他單抗。然而，標準抗炎方案并不能阻止疾病進展。必須提高CD緩解率并減少復發(fā)。

間充質干細胞 (MSC) 具有抗炎、免疫調節(jié)和抗纖維化特性，可以改善克羅恩病的炎癥和纖維化成分。理論上，MSC可以抑制腸道炎癥、促進長期粘膜愈合并改善患者的生活質量，這表明它們是治療CD的絕佳選擇。多項研究已經評估了干細胞療法治療克羅恩病的安全性和有效性，但結果仍然存在爭議。我們旨在評估MSC輸注對復發(fā)性難治性CD患者的短期安全性和有效性。

據推測，CD是在遺傳易感宿主中由于環(huán)境、微生物和免疫介導因素而發(fā)展起來的。微生物群可能在CD的發(fā)展、進展和治療中發(fā)揮重要作用。回腸中Faecalibacterium prausnitzii豐度的降低可能導致回腸CD術后復發(fā)率和6個月內鏡復發(fā)率更高。IBD發(fā)病機制可能與腸道菌群有關，但菌群失調的具體作用尚不清楚。

中山大學醫(yī)院：8例克羅恩病患者在干細胞治療后，臨床癥狀和體征顯著改善

我們比較了克羅恩病患者接受間充質干細胞治療前后的微生物群落，以確定間充質干細胞如何影響腸道菌群。這項研究全面描繪了CD患者的微生物群，并提供了有助于未來菌群失調研究的可靠生物標志物的新見解。

本研究旨在確定間充質干細胞 (MSC) 治療是否會改變腸道菌群和糞便代謝物途徑，并建立腸道菌群與糞便代謝物之間的關系。難治性CD患者入組并接受8次MSCs靜脈輸注，劑量為1.0×106細胞/kg。評估了間充質干細胞治療克羅恩病的療效和安全性。

長期隨訪：在最后一次輸注MSCs后，對患者進行3年的隨訪，以診斷和記錄可能的不良事件并監(jiān)測臨床療效?；颊邿o法返回進行隨訪，并且通過電話或微信聯系那些轉移到不同中心的患者，以收集有關癥狀復發(fā)、間隔用藥、手術、住院和實驗室檢查的數據。通過下消化道內鏡檢查評估管腔克羅恩病復發(fā)。

干細胞治療克羅恩病的結果

CD患者的臨床特征

本研究招募了8名CD患者（平均年齡36.1±7.2歲）。女性患者占62.5%。在8次MSCs輸注后，6名患者每人提供了3個糞便樣本。一名患者僅接受了4次MSCs輸注并拒絕進一步臨床治療。該患者退出研究，未說明任何原因。一名患者接受了8次MSCs輸注；但由于便秘，在最后一個時間點未采集糞便樣本。

安全

2例患者在第一次UC-MSC輸注后出現發(fā)熱，無需治療即可緩解。未觀察到嚴重不良反應。輸注后沒有患者出現呼吸困難。紅細胞計數、肝功能和腎功能均正常。

短期療效結果

總體而言，CD患者的臨床癥狀和體征在8次MSC輸注后得到顯著緩解，體重、BMI、CDAI評分、CRP水平和ESR的變化均表明了這一點。

• 患者的體重在接受4輪和8輪MSC治療后分別從51.0±7.8千克增加到52.4±8.0千克和55.0±9.1千克。
• BMI在接受4輪和8輪MSC治療后分別從20.0±2.6千克/平方米增加到20.5 ±2.7千克/平方米和21.5±3.0千克/平方米，這些增加并不顯著。
• 接受4和8輪MSC治療后，ESR分別從19.1±15.0mm/h降至17.6±15.5mm/h和14.5±11.1mm/h；
• 接受4和8輪MSC治療后CRP水平分別從12.2±10.7mg/L降至8.1±9.1mg/L和3.1±2.0mg/L；
• 接受4和8輪MSC治療后，CDAI評分分別從228.9±29.5降至193.1±30.2和150.1±36.7。

與基線記錄的值相比，4輪MSC治療后， CDAI評分（圖1A）和CRP 水平（圖1B ）下降。8輪MSC治療后，CDAI評分（圖1A）、CRP水平（圖1B）和ESR（圖1C）下降，體重（圖1D）增加。然而，在4或8輪MSC輸注后，與基線相比未檢測到BMI顯著增加（圖1E）。

(A) 克羅恩病活動指數 (CDAI)。(B) C反應蛋白 (CRP)。(C) 紅細胞沉降率 (ESR)。(D) 體重。(E) 體重指數 (BMI)。(F) 基線 (左圖) 和8次間充質基質細胞 (MSC) 輸注后 (右圖) 的內窺鏡檢查顯示患者1 (上圖) 和6 (下圖) 的粘膜愈合明顯。

通過簡易內窺鏡評分 (SES-CD) 評估粘膜炎癥。

患者1在8次MSC輸注后SES-CD從8降至4，患者#6在8次MSC輸注后從23降至11。這2名患者的內窺鏡檢查結果均有所改善（圖1F）。在其他3名患者（患者#2、#3和#5）中，從基線到最后一次MSC輸注后3個月內未觀察到內窺鏡檢查的顯著改善?；颊?4、#7和#8在最后一次MSC輸注后3個月拒絕接受內窺鏡檢查，且未說明任何原因。

長期療效結果

患者#3僅接受了4次MSC輸注，并拒絕進一步臨床治療和長期隨訪。有7名患者（中位年齡39歲；范圍：29-51歲）完成了8輪MSC治療，可在隨后的三年內進行評估。

在8輪間充質干細胞治療后，觀察到了顯著的改善。

• 患者#1肛瘺復發(fā)24個月后，予英夫利昔單抗生物治療。
• 患者#2腹瀉便血復發(fā)21個月后，予英夫利昔單抗生物治療，病情得到控制，總體情況良好。
• 患者#4病情穩(wěn)定。
• 患者#5肛周膿腫復發(fā)3個月后，予英夫利昔單抗生物治療，病情穩(wěn)定?；颊?6體重下降，內鏡檢查發(fā)現回結腸潰瘍增多，予維多珠單抗生物治療27個月后，予維多珠單抗生物治療，病情得到控制，總體情況良好。
• 患者#7肛周膿腫復發(fā)3個月后，予維多珠單抗生物治療?；颊?76周內使用維多珠單抗2次，肛周膿腫癥狀加重?；颊?7改用烏司他丁，癥狀緩解，病情穩(wěn)定。
• 患者#8在最后一次MSC輸注后23個月出現腸梗阻。結腸切除術后，使用維多珠單抗治療，病情穩(wěn)定。

討論

我們的研究首次記錄了復發(fā)性難治性CD患者接受間充質干細胞治療后腸道菌群的短期變化。首先，我們關注間充質干細胞治療的安全性和有效性。未觀察到嚴重不良反應 (SAE)。4輪MSC治療后，CDAI評分和CRP水平下降。

8輪間充質干細胞治療后，CDAI評分、ESR和CRP水平下降，而體重增加。2名患者內窺鏡檢查結果出現改善。

在我們的研究中，沒有觀察到需要住院治療的嚴重不良反應。我們的試驗表明MSCs是安全的。我們的兩名患者在輸注MSCs后出現發(fā)燒。沒有觀察到SAE。沒有患者在輸注后出現呼吸困難。

CD患者在接受8次MSC輸注后，臨床癥狀和體征在短期內得到明顯改善。MSC輸注是否能誘導持久的緩解值得進一步研究。我們初步的長期療效結果顯示，幾乎所有患者在24個月內復發(fā)，說明MSC輸注遠非完全治愈，但可提高難治性疾病患者的緩解率。

臨床研究發(fā)現，MSC輸注可能會直接改變腸道微生物群。相反，微生物群和代謝物的變化可能是炎癥改善的結果。由于粘膜屏障功能失調，細菌會侵入腸粘膜，從而引發(fā)過度的免疫反應，導致腸道炎癥。

MSCs可以促進緊密連接蛋白claudin-1和ZO-1的表達，從而改善腸道屏障功能，這使得基于MSCs的細胞療法具有支持IBD患者腸道屏障的獨特能力。腸道屏障恢復可能會引起微生物群和代謝物的變化。

結論

總之，這是一項針對CD患者的小規(guī)模、短期觀察性研究。復發(fā)性難治性克羅恩病患者接受間充質干細胞輸注是安全的，且耐受性良好。

在2019年我國的《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》中，也提到推薦使用干細胞局部注射治療克羅恩病肛瘺。

間充質干細胞作為生物療法的一種，間充質干細胞治療克羅恩病具有突出的、持久的功效，復發(fā)率低，且未曾發(fā)生相關不良事件。MSC可以改善克羅恩病的自然病程、愈合受損腸道黏膜、恢復腸道正常功能、提高患者生存質量。相信隨著科學技術的進步，治療經驗的豐富，將會有更多患者從中受益。

參考資料：Fan Yang, Xiaofang Zheng, Weicheng Liang, Beibei Ni, Jianxi Lu, Qiuli Liu, Ruixuan Xu, Yizhan He, Mary Miu Yee Waye, Qi Zhang, Yufeng Chen, Xiaoguang Zou, Wenjie Chen, Short-Term Clinical Response and Changes in the Fecal Microbiota and Metabolite Levels in Patients with Crohn’s Disease After Stem Cell Infusions, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 8, August 2023, Pages 497–509, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad036

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