關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥，通常伴有一個或多個關(guān)節(jié)腫脹，包括100多種影響關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍組織以及其他結(jié)締組織的疾病。

眾多研究試驗證明，使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療關(guān)節(jié)炎已被證明是一種安全有效的治療方法，可用于治療許多由炎癥引起的病癥。

近期，一項關(guān)于干細(xì)胞療法在治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的潛在用途的研究發(fā)在“Ann Transl Med”期刊上。

臨床結(jié)果表明鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其促進(jìn)組織再生的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結(jié)果。

骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的介紹

關(guān)節(jié)炎是最常見的病理狀況之一，會引起長期疼痛并經(jīng)常導(dǎo)致殘疾，幾乎在世界各地都有記錄，包括美國，而且其發(fā)病率在未來可能會增加。

美國的兩個健康監(jiān)測機(jī)構(gòu)——疾病控制和預(yù)防中心 (CDC) 和國家健康訪談?wù){(diào)查 (NHIS) 均估計，大約有5850萬成年人在一定程度上患有關(guān)節(jié)炎。另一項研究估計，到2040年，美國將有7840萬成年人患有某種類型的臨床確診關(guān)節(jié)炎。這種疾病與輕度至劇烈的疼痛有關(guān)，導(dǎo)致活動受限，從而導(dǎo)致工作能力、生產(chǎn)力、社會活動和生活質(zhì)量下降。

• 換句話說，關(guān)節(jié)炎對患者及其親屬的經(jīng)濟(jì)、心理和情感健康有嚴(yán)重影響。關(guān)節(jié)炎包括一組醫(yī)療問題，而不是一種通常以關(guān)節(jié)發(fā)炎、相關(guān)疼痛和不適為特征的疾病。

已記錄了許多類型的關(guān)節(jié)炎，例如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 (GA)、強(qiáng)直性脊柱炎 (AS)、狼瘡性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎 (IA)、幼年型關(guān)節(jié)炎 (JA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PA) 和纖維肌痛。其中，骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是該疾病最常見的兩種類型。GA、AS、LA、PA和RA等疾病被認(rèn)為是自身免疫性疾病，而OA和纖維肌痛在確診病例中表現(xiàn)出不同程度的炎癥。

骨關(guān)節(jié)炎：骨關(guān)節(jié)炎的廣泛流行正成為全球范圍內(nèi)的嚴(yán)重醫(yī)療問題。雖然OA可以影響身體的任何關(guān)節(jié)，但更可能影響膝蓋、手、臀部和脊柱以及相關(guān)不適。OA通常在40歲左右開始出現(xiàn)，通常伴有骨關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨的退化。肥胖、糖尿病或其他類似因素等其他合并癥的存在進(jìn)一步增加了該病的發(fā)病幾率和嚴(yán)重程度。

OA大多發(fā)生在軟骨僵硬程度超過正常水平后，導(dǎo)致其彈性喪失，因此軟骨不能再充當(dāng)適當(dāng)?shù)牧ξ掌?。還可能出現(xiàn)其他相關(guān)癥狀，如活動范圍減少、摩擦音、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、腫脹、肌肉無力和疲勞。結(jié)果，骨頭開始相互摩擦，造成劇烈疼痛和相關(guān)的其他痛苦。

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制：急性創(chuàng)傷、肥胖和遺傳易感性等若干因素通常與OA的發(fā)展有關(guān)。與健康關(guān)節(jié)相比，患有這種疾病的患者的關(guān)節(jié)可能表現(xiàn)出不同的臨床和生化特征，包括軟骨破裂、軟骨下骨增厚、滑膜炎癥、關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)囊肥大等等（圖1）。OA患者會出現(xiàn)滑膜內(nèi)膜增生、內(nèi)膜下纖維化和基質(zhì)血管化。

此外，在OA的發(fā)病機(jī)制中，透明質(zhì)酸和潤滑素濃度的改變會對軟骨完整性產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致關(guān)節(jié)摩擦增加。在此階段，滑膜還會產(chǎn)生促炎和分解代謝劑，如基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 和聚集蛋白聚糖酶，這些物質(zhì)進(jìn)一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)基質(zhì)的降解。

在潛在的炎癥過程中，有報道稱不同的調(diào)節(jié)通路處于活躍狀態(tài)，從而導(dǎo)致OA。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：同樣，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要特征是慢性疼痛，然后是關(guān)節(jié)組織破壞，這種破壞通常會從遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)發(fā)展到近端關(guān)節(jié)，尤其是在手和腳。與骨關(guān)節(jié)炎相反，這種疾病是由全身性慢性炎癥引起的，有時與細(xì)胞自身反應(yīng)有關(guān)。在所有關(guān)節(jié)炎病例中，患者都會出現(xiàn)靈活性下降、周圍組織腫脹和關(guān)節(jié)疼痛。

眾所周知，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間，免疫系統(tǒng)會攻擊軟骨，從而產(chǎn)生和加劇問題。在這種自身免疫性疾病中，炎癥會損害軟骨和骨骼，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍腫脹和疼痛，更常見的是手、腳、腕、肘、膝和踝關(guān)節(jié)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制：根據(jù)美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查 (NHANES) 數(shù)據(jù)庫，年齡增長、吸煙、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥都會增加患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。除其他遺傳和環(huán)境因素外，衰老被認(rèn)為是主要的促成因素之一。

• RA的發(fā)病率存在性別差異，40至60歲年齡段的女性發(fā)病率是男性的三倍，兒童中非常罕見。

越來越多的證據(jù)表明，明顯RA的病因涉及由先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能障礙引起的慢性炎癥，包括對自身抗原的免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子信號網(wǎng)絡(luò)異常以及免疫復(fù)合物激活的補(bǔ)體。最近的報告表明，該疾病其他階段（如早期和難治期）的病理過程可能并非完全由免疫功能障礙引起。

相反，早期RA可能是由抗瓜氨酸化蛋白抗體 (ACPA) 通過白細(xì)胞介素 (IL)/T輔助細(xì)胞 (Th) 細(xì)胞因子途徑引發(fā)的，而難治性RA更可能是由于慢性炎癥后滑膜細(xì)胞中細(xì)胞自主遺傳和表觀遺傳擾動引起的，涉及轉(zhuǎn)化的細(xì)胞死亡途徑（見圖2）。

現(xiàn)有治療關(guān)節(jié)炎的方法有哪些：人們正在嘗試幾種治療RA的方法，即直接針對細(xì)胞因子或由信號因子（如參與發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞增殖和代謝途徑）誘導(dǎo)的過程。不同的臨床試驗已獲批準(zhǔn)，效果中等。例如，處方托法替尼可抑制RA患者中常見的JAK-STAT通路過度激活。已證明聯(lián)合治療有幫助，但效果不夠，包括TNF-α抑制單藥治療、甲氨蝶呤作為免疫抑制劑、抗IL-6受體結(jié)合抑制劑、抗T細(xì)胞和抗B細(xì)胞藥物。

上述治療方法已用于治療OA和RA，通?？删徑鈨煞N疾病的疼痛。然而，這些方法均未帶來持續(xù)明確的改善。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，一種能夠分化成中胚層譜系細(xì)胞的多能干細(xì)胞，已成為治療各種疾病的成功治療選擇。除了能夠分化成多種譜系的細(xì)胞外，MSC還表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，這使其成為治療炎癥疾病或自身免疫性疾?。ㄈ鏞A和RA）的理想選擇。

隨著間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)療法研究的不斷進(jìn)展，在兩種疾病中使用干細(xì)胞似乎是一種可行的選擇，前景非常光明。本文試圖描述間充質(zhì)干細(xì)胞療法誘導(dǎo)的機(jī)制，包括這些細(xì)胞如何調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中觀察到的炎癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

最近的研究證實，間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮作用的主要機(jī)制之一是其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力。這些細(xì)胞具有與患者自身微環(huán)境相互作用的驚人能力，從而調(diào)節(jié)參與各種條件下炎癥過程的細(xì)胞因子的作用，最終導(dǎo)致組織再生和器官功能恢復(fù)。

因此，考慮到上述兩種關(guān)節(jié)炎中都存在細(xì)胞因子失調(diào)和固有的炎癥過程，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能是一種可行的骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療方法。

有證據(jù)表明，在涉及促炎分子的情況下，MSC可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

• 多名研究人員報告稱，MSC對促炎細(xì)胞因子的活性和產(chǎn)生有抑制作用，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-17、CCL5和CSCLC2。此外，MSC的給藥還會刺激抗炎細(xì)胞因子（如IL-5、IL-10和IL-13）的分泌，同時誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-β)、IDO、PGE2和程序性死亡配體1 (PDL-1) 的表達(dá)。根據(jù)MSC中觀察到的免疫調(diào)節(jié)作用，可以推測Wnt/β-Catenin信號級聯(lián)的下調(diào)導(dǎo)致了MSC給藥后觀察到的軟骨再生。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，MSC既具有抑制免疫細(xì)胞增殖的能力，又具有激活免疫細(xì)胞增殖的能力，包括濾泡性T輔助細(xì)胞 (Tfh)、Th1、Th17、CD8 淋巴細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞。

MSC可以阻止促炎細(xì)胞浸潤到軟骨中，從而降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2和IL-17等炎性細(xì)胞因子的水平，同時減緩滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的MMP引起的II型膠原蛋白的降解。

• 類似地，MSC促進(jìn)許多免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，包括Th17、T調(diào)節(jié)性 (Treg) 和1型調(diào)節(jié)性 (TR1) 淋巴細(xì)胞，同時抑制巨噬細(xì)胞向M1細(xì)胞極化，并有利于M2極化，從而導(dǎo)致更高水平的抗炎細(xì)胞因子，如IL-5、IL-10和IL-13（圖3）。最近的一項研究結(jié)果表明，患者體內(nèi)的細(xì)胞因子環(huán)境強(qiáng)烈影響MSCs的行為，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能，防止過度的炎癥反應(yīng)，避免可能損害組織愈合過程。最終，這會導(dǎo)致促炎和抗炎記憶T細(xì)胞群之間的平衡重新恢復(fù)。

MSCs的另一個重要特性是它們對促炎細(xì)胞因子的反應(yīng)，尤其是對IFN-γ的反應(yīng)，其特點是吲哚胺2,3雙加氧酶 (IDO) 的產(chǎn)生增加。這種免疫抑制分子會增加色氨酸的分解代謝和犬尿氨酸的產(chǎn)生。犬尿氨酸水平的升高會導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和T細(xì)胞死亡，從而有利于Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。

最終，MSCs的輸注會調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎癥過程，從而緩解引起的不適。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

多項臨床試驗報告了干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的良好結(jié)果。

2016年，在一項為期5年的跟蹤研究中，三名年齡在54-65歲之間、被診斷為中度至重度OA的患者通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射接受了8×10^6–9×10^6自體骨髓衍生的MSCs。患者的疼痛、關(guān)節(jié)功能和行走能力均有顯著改善，幾乎所有的有益效果都出現(xiàn)在注射MSCs后的前6個月內(nèi)。有趣的是，這些改善在5年的持續(xù)時間內(nèi)仍然非常顯著。

該研究發(fā)表在“The International Journal of Rheumatic Diseases”(國際風(fēng)濕病雜志)上。

2023年11月22日，一項最新的關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎干細(xì)胞注射臨床試驗的薈萃分析發(fā)表在Orthopaedic Research上。該項研究納入了16篇符合條件的臨床研究，共有875名膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者，包括干細(xì)胞移植組的441名和對照組的434名。

該項研究的作者對干細(xì)胞臨床治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了薈萃分析。衡量療效的指標(biāo)包括視覺模擬量表（VAS）、勒克斯指數(shù)、萊斯霍爾姆膝關(guān)節(jié)評分量表（LKSS）和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）。

在所有試驗中，9項研究評估了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）移植對KOA患者的療效，2項研究評估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UcMSC）移植對KOA患者的療效，5項研究評估了脂肪干細(xì)胞（ADSC）移植對KOA患者的療效。除5項研究未說明注射干細(xì)胞的數(shù)量外，其余5項研究注射干細(xì)胞的數(shù)量在5×10^6至400×10^6之間，干細(xì)胞的平均注射量在10^6或以上。注射途徑為關(guān)節(jié)內(nèi)注射。

分析結(jié)果認(rèn)為，從3個月開始，干細(xì)胞移植顯著降低了VAS評分，同時WOMAC和Lequesne評分顯著降低，LKSS評分增加。這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法在臨床治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面具有巨大的潛力。

亞組分析表明，臍帶來源干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞在術(shù)后的疼痛緩解效果最明顯。從緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)、減少患者創(chuàng)傷等角度，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)作為優(yōu)先選擇，其次是脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，最后是骨髓源性干細(xì)胞。

同時相關(guān)研究表明，植入關(guān)節(jié)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以形成透明軟骨，并在軟骨下形成骨組織。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療膝骨關(guān)節(jié)炎比透明質(zhì)酸鈉更快速、更顯著、更持久地減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，且四次注射的療效優(yōu)于兩次注射。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

其他臨床試驗也報告了使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的良好結(jié)果。

2013年，在中國人民解放軍空軍醫(yī)院，172名RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（NCT01547091 ）。未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)、DAS-28、ESR、HAQ和炎癥標(biāo)志物降低觀察到顯著緩解。與對照組相比，短期（最長8個月）和長期（最長3年）均觀察到有益效果。

該文章發(fā)表在“Stem Cells and Development”（干細(xì)胞與發(fā)育）期刊雜志上。

同一批研究人員，又在2019年進(jìn)行了一項臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項前瞻性I/II期的研究。

臨床研究結(jié)果表明UC-MSC細(xì)胞治療后1年及3年，血常規(guī)、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見異常，均在正常范圍；治療后1年及3年ESR、CRP、RF及治療3年抗-CCP均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；治療后1年及3年健康指數(shù)（HAQ）及關(guān)節(jié)功能指數(shù)（DAS28）較治療前降低（P<0.05）。

UC-MSC細(xì)胞加DMARDs療法對于RA患者來說是一種安全、有效且可行的治療選擇。

該文章發(fā)表在“Drug Des Devel Ther”（藥物設(shè)計與治療學(xué)）期刊雜志上。

2018年，在中國大坪醫(yī)院，53名難治性RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（ChiCTR-ONC-16008770）。未報告嚴(yán)重急性不良事件，臨床安全性和有效性得到確認(rèn)。與對照組相比，約54%接受MSC治療的患者表現(xiàn)出良好或中等反應(yīng)，而46%的患者沒有臨床反應(yīng)。觀察到短暫效應(yīng)，建議額外輸注MSC以獲得持續(xù)效果。血清IFN-γ水平與臨床益處相關(guān)，可作為預(yù)測生物標(biāo)志物。

該文章是第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所一科，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室發(fā)表在“J Transl Med”（翻譯醫(yī)學(xué)雜志）期刊雜志上。

已經(jīng)嘗試了許多使用干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗。截至撰寫本文時，在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的131項研究中，已經(jīng)完成了49項臨床試驗。這些研究中記錄的有希望的結(jié)果（尤其是關(guān)于治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)果）表明干細(xì)胞療法具有非常有用的臨床意義。

同樣，已注冊152項針對RA和MSC療法的臨床試驗，其中52項已經(jīng)完成，結(jié)果令人鼓舞，沒有副作用。

結(jié)論

事實證明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效安全地治療多種疾病，包括關(guān)節(jié)炎。通過細(xì)胞通訊，間充質(zhì)干細(xì)胞可以重建OA和RA患者失去的生化平衡。此外，對傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳的患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后也顯示出顯著改善，表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子水平降低，同時伴有疼痛緩解和總體長期健康狀況改善。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療關(guān)節(jié)炎的前景一片光明。盡管許多研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法對關(guān)節(jié)炎患者有益，但關(guān)于給藥劑量和給藥途徑的擔(dān)憂仍然存在。這些擔(dān)憂需要對最佳劑量、給藥途徑以及單劑量與定期給藥進(jìn)行更多研究。

考慮到間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其促進(jìn)組織再生的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結(jié)果。

參考資料：Esquivel D, Mishra R, Srivastava A. Potential use of stem cell therapies for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Ann Transl Med. 2024 Aug 1;12(4):72. doi: 10.21037/atm-23-1951. Epub 2024 Feb 23. PMID: 39118961; PMCID: PMC11304433.

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