導(dǎo)語(yǔ)：銀屑病是由多因素導(dǎo)致的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病涉及基因遺傳、免疫調(diào)節(jié)、環(huán)境因素刺激等多個(gè)方面。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 衍生物因其再生、分化和免疫調(diào)節(jié)能力而被廣泛應(yīng)用于臨床治療。銀屑病是系統(tǒng)性免疫過(guò)敏性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制為免疫失調(diào)，而間充質(zhì)干細(xì)胞不僅發(fā)揮再生作用，更重要的是發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

什么是銀屑病

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，中醫(yī)稱之為“白疕”或“干癬”。其病因復(fù)雜，尚未完全明確，但已知與遺傳因素和環(huán)境因素密切相關(guān)。銀屑病的典型臨床表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)紅色斑塊或斑點(diǎn)，覆蓋有多層銀白色的鱗屑。這些皮損常累及肘部、膝部、肢體伸側(cè)以及頭皮，較少見(jiàn)于指/趾甲、耳部和臍部區(qū)域。

銀屑病不僅是一種皮膚疾病，還被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，與免疫系統(tǒng)的異常有關(guān)。其發(fā)病誘因包括環(huán)境、氣候、季節(jié)、飲食習(xí)慣和作息等多種因素。

從臨床研究的角度來(lái)看，近年來(lái)，干細(xì)胞治療銀屑病取得了顯著進(jìn)展。有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）及其衍生物在再生、分化和免疫調(diào)節(jié)方面具有顯著效果，因此被廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療。

中國(guó)皮膚病雜志發(fā)布本文對(duì)近年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

中國(guó)皮膚病雜志：3項(xiàng)研究表明干細(xì)胞在治療銀屑病方面取得新進(jìn)展

2024年6月，國(guó)內(nèi)期刊雜志《中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志》發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的基礎(chǔ)及臨床新進(jìn)展》的研究結(jié)果。該研究結(jié)果是由“北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚性病科等機(jī)構(gòu)”發(fā)表的。

目的：近年來(lái)，研究者廣泛探討間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病治療中的作用機(jī)制，并開(kāi)展了多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)研究，取得了較大進(jìn)展。

本文對(duì)近年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

01干細(xì)胞治療銀屑病的基礎(chǔ)研究

間充質(zhì)干細(xì)胞干細(xì)胞治療銀屑病的作用機(jī)制：間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)輔助性T細(xì)胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞( Treg)平衡的調(diào)節(jié)作用。在銀屑病疾病進(jìn)程中，Th17/Treg失衡是導(dǎo)致銀屑病免疫功能紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)Th17/Treg平衡具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞( DCs)抗原的呈遞，促進(jìn)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，導(dǎo)致Th17/Treg比例下降。

• 干細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，或通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞參與介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，或直接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)信號(hào)通路介導(dǎo)形成綜合網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用。
• 干細(xì)胞抑制T淋巴細(xì)胞活化：T淋巴細(xì)胞過(guò)度活化是銀屑病的關(guān)鍵病因之一，干細(xì)胞可以抑制Th1、Th17和Th22等T淋巴細(xì)胞亞群的活性，減少IFN-γ等炎癥因子/促炎因子的釋放，緩解患者體內(nèi)的自身免疫程度。

• 干細(xì)胞促進(jìn)皮膚再生：干細(xì)胞可以調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和抗凋亡，刺激膠原蛋白合成、真皮成纖維細(xì)胞遷移，修復(fù)皮損部位，減少白色鱗屑物質(zhì)的堆積，實(shí)現(xiàn)皮膚組織的再生。

都有哪些人間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于治療銀屑病

研究者采用不同方式使用間充質(zhì)干細(xì)胞處理銀屑病樣小鼠模型，觀察間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)銀屑病的治療作用。

人臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞：Lin等通過(guò)尾靜脈注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病樣小鼠模型皮損，發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)銀屑病樣皮損具有明顯的治療作用，且作用強(qiáng)度與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞劑量成正比。

脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞：shi等探討人類脂肪組織源性干細(xì)胞(AD-MSC:)皮下注射治療銀屑病樣小鼠模型皮損的可行性，經(jīng)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，銀屑病的典型組織學(xué)特征得到緩解，脾臟指數(shù)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及多種促炎細(xì)胞因子的水平降低。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)活性氧( ROS)的生成具有抑制作用。

牙齦源性間充質(zhì)干細(xì)胞：人牙齦源性間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的再生、免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性，對(duì)神經(jīng)再生和皮膚疾病具有治療潛力。

Ye等評(píng)價(jià)人G-MSCs在二維(2D)和三維(3D)培養(yǎng)條件下對(duì)銀屑病樣小鼠皮膚炎癥的作用，發(fā)現(xiàn)2D和3D輸注人牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著改善銀屑病樣皮膚炎癥，降低Th1和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的水平，上調(diào)脾臟CD25CD3+T細(xì)胞百分比，下調(diào)脾臟I-7+CD3+T細(xì)胞百分比，揭示了牙齦源性間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有治療銀屑病的作用。

人扁桃體源性間充質(zhì)干細(xì)胞：Kim等發(fā)現(xiàn)，人腭扁桃體來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞程序性死亡配體1通過(guò)細(xì)胞間接觸和旁分泌效應(yīng)能有效抑制Th17細(xì)胞的分化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人扁桃體間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性，在將來(lái)有希望成為治療銀屑病的新方法之一。

干細(xì)胞治療銀屑病的臨床應(yīng)用綜述

從三項(xiàng)臨床研究總結(jié)對(duì)干細(xì)胞治療銀屑病取得的新進(jìn)展進(jìn)行綜述

臨床研究一：自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療尋常型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎：病例報(bào)告

2016年，在國(guó)際期刊“Cell Transplantation”上發(fā)布了《自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療尋常型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎：病例報(bào)告》的研究結(jié)果。

介紹：De Jesus等使用自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSCs) 治療尋常性銀屑病 (PV和銀屑病型關(guān)節(jié)炎(PsA) 各1例。

結(jié)果：銀屑病患者在3次脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后獲得顯著療效(PASI評(píng)分從24.0降至8.3)?，該患者在未使用甲氨蝶呤治療的情況下，臨床改善效果持續(xù)了292天，且治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件 (SAE)。

臨床研究二：同種異體牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞成功治療斑塊性銀屑?。喊咐芯?/strong>

2020年，美國(guó)加州洛馬林達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臨床研究人員在行業(yè)期刊Case Rep Dermatol Med. 上發(fā)表了題為Successful Treatment of Plaque Psoriasis with Allogeneic Gingival Mesenchymal Stem Cells: A Case Study（間充質(zhì)干細(xì)胞成功治療斑塊型銀屑病的病例研究）的臨床研究成果。

患者情況：一名19歲的男性大學(xué)生，患有嚴(yán)重斑塊性銀屑病已有5年?；颊咴邮苓^(guò)多種全身治療，包括甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢菌素和依那西普，但療效有限。

治療方法：在獲得患者的書(shū)面知情同意書(shū)后，研究者將含有MSCs的生理鹽水(5mL)通過(guò)靜脈輸注到患者體內(nèi)，連續(xù)兩次每周接受MSCs輸注(3×106/Kg/次)，五周后，醫(yī)生又給患者進(jìn)行了3次MSCs輸注(每次間隔一周)。

(a) 基線/輸注前圖像顯示上胸部和腹部有邊界清晰的圓形紅斑。
(b) 連續(xù)兩周每周輸注MSC后斑塊逐漸消失。
(c) 再輸注三次MSC后病變完全消失。

結(jié)果：治療患者連續(xù)兩次每周接受間充質(zhì)干細(xì)胞注射（3×106個(gè)/Kg/次輸注）。觀察到斑塊逐漸消失，患者未報(bào)告任何不良反應(yīng)（圖b）。五周后，我們又給患者進(jìn)行了三次每周MSC輸注。最后一次注射一周后，他的銀屑病病變完全消失（圖c）。如今，該患者已經(jīng)3年沒(méi)有再患牛皮癬了。

臨床研究三：人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療牛皮癬：1/2a期單臂研究

2022年8月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。該臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)，在clinicaltrials的臨床注冊(cè)號(hào)為NCT03765957。

介紹：Cheng等開(kāi)展1/2a期臨床試驗(yàn)評(píng)估臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞( UMSCs) 治療銀屑病的安全性和有效性及探索可能的作用機(jī)制。共18例患者入組并接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，其中17例患者按照臨床方案完成UMSC輸注，1例患者停止治療。

該研究分為兩個(gè)階段。

• 第一階段在2019年3月至9月，對(duì)患者進(jìn)行篩查，患者每2周接受一次UMSC注射液，單劑量為1.5×10^6/kg，4次為1個(gè)療程，治療后15天、30天、45天、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪。
• 在第二階段，從2019年9月到2020年8月，研究人員設(shè)置了4個(gè)劑量遞增的UMSC組(1.5，2.0，2.5，3.0×10^6/kg)。對(duì)患者進(jìn)行篩選，并按照1:1:1:1的比例隨機(jī)分配到MSC治療組A、B、C和D。A組和B組患者每15天靜脈輸注1次間充質(zhì)干細(xì)胞，4次為1個(gè)療程。C組和D組患者每30天靜脈輸注1次間充質(zhì)干細(xì)胞，2次為1個(gè)療程。（如下圖）。

研究結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后沒(méi)有相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在第6個(gè)月時(shí)，在接受UMSCT的患者中，47.1% (8/17)的患者至少有40%的改善，35.3% (6/17)的患者有75%以上的改善(圖2)和17.6% (3/17)在PASI評(píng)分上有超過(guò)90%的改善。見(jiàn)圖中患者的典型圖像。

3名患者治療前后的代表性皮膚圖像

然而，其余9名患者沒(méi)有顯示出明顯的改善。根據(jù)PGA評(píng)分，三名患者沒(méi)有表現(xiàn)出疾病跡象(0分)或輕微疾病(1分)。此外，我們發(fā)現(xiàn)女性患者的有效率(66.7%，6/9)高于男性患者的有效率(25%，2/8)，并且我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)女性和男性患者在其他方面的顯著差異，例如疾病的嚴(yán)重程度(見(jiàn)下表)。

研究概述：治療第六個(gè)月時(shí)，47.1% (8/17) 接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的患者PASI（銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）評(píng)分改善至少40%，35.3% (6/17) 的患者改善超過(guò)75%，17.6% (3/17) 的患者改善超過(guò)90%。

總結(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的基礎(chǔ)研究進(jìn)展為其臨床治療提供了理論依據(jù)，?間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床試驗(yàn)研究展示出良好的安全性及較高的有效性，極大地推動(dòng)了間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于治療銀屑病的進(jìn)程。

結(jié)論

綜上所述，干細(xì)胞治療銀屑病是安全且有效的。干細(xì)胞技術(shù)是醫(yī)學(xué)研究的重要突破，為難以根治的銀屑病的治療開(kāi)辟了嶄新的應(yīng)對(duì)技術(shù)，開(kāi)拓了銀屑病的治療新方向，有望填補(bǔ)目前常規(guī)治療手段所涉及不到的一些治療盲區(qū)，為眾多銀屑病患者減輕痛苦。

參考資料：Basics and new clinical progress of mesenchymal stem cells in the treatment of psoriasis,Wu Jingwen, Gao Jing, Huang Cong, Zhong Weilong, Yu Bo, Shen Changbing,https://www.cnki.net.

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