卵巢功能不全（POI）是指40歲前開(kāi)始出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素分泌過(guò)多和雌激素水平低下等癥狀的女性，發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于POI致病因素多樣、機(jī)制復(fù)雜、治療方法有限，尋找有效的治療方法成為研究熱點(diǎn)。

近日，期刊雜志《Journal of Ovarian Research》發(fā)表了“Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility”（基于干細(xì)胞的女性卵巢衰老和不孕癥的治療潛力）的文獻(xiàn)綜述[1]。

綜述表明干細(xì)胞具有自我更新和分化能力，在損傷組織的再生中起著重要作用，有望用于治療卵巢功能不全。本文就卵巢功能不全的致病機(jī)制和干細(xì)胞治療卵巢功能不全的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)于女性卵巢衰老的介紹

隨著老齡化社會(huì)的出現(xiàn)，老齡化問(wèn)題已成為普遍的社會(huì)現(xiàn)象，并導(dǎo)致許多與年齡相關(guān)疾病的發(fā)生和惡化。女性生殖系統(tǒng)是女性最先衰老的器官系統(tǒng)，已逐漸成為至關(guān)重要的健康問(wèn)題。尤其是女性卵巢的衰老，比一般其他器官的自然功能衰老相關(guān)功能衰退早十年左右。卵巢衰老受遺傳、環(huán)境、行為等多種因素的影響，最終表現(xiàn)為更年期，并影響全身多個(gè)系統(tǒng)，導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。

卵巢衰老不僅包括與年齡相關(guān)的生理性衰老，還包括多種致病因素導(dǎo)致卵巢功能減退（DOR）和卵巢功能早衰（POI），它們是卵巢衰老在不同階段或不同程度的特殊表現(xiàn)。卵巢功能衰竭是與年齡有關(guān)的，是一種自然、不可避免的生理性衰老過(guò)程。

約1%的女性會(huì)出現(xiàn)病理性衰竭，表現(xiàn)為雌激素過(guò)低、無(wú)排卵，以原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕、性類固醇缺乏和促性腺激素升高為特征。患有卵巢功能不全的女性在確診后僅有5%–10%的受孕幾率，目前唯一被證實(shí)的治療不孕癥的手段是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）和卵子捐贈(zèng)。

然而，目前輔助生殖技術(shù)（ART）的常規(guī)臨床程序并不能使所有接受IVF治療的卵巢功能不全女性廣泛受益。作為一種預(yù)防策略，胚胎/卵子冷凍保存也有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，僅適用于全球少數(shù)高收入老年女性。到目前為止，尚缺乏針對(duì)與年齡相關(guān)的生育能力下降的成功治療方法。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的高速發(fā)展，通過(guò)干細(xì)胞技術(shù)治療女性卵巢衰老和不孕癥開(kāi)辟了新的可能性。無(wú)論安全性問(wèn)題如何，體細(xì)胞干細(xì)胞 (SSC) 療法一直是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法被認(rèn)為在治療卵巢功能減退方面具有巨大的治療前景，并已在多種卵巢功能減退的動(dòng)物模型中顯示出有益的治療效果。

早產(chǎn)和生理性卵巢衰老標(biāo)志物

卵巢可能是唯一一個(gè)在首次使用前就達(dá)到最大潛能的器官。女性卵巢中的原始卵泡在出生前已經(jīng)完全形成，被稱為“卵巢儲(chǔ)備”，它反映了卵巢中剩余卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。卵泡的發(fā)育需要經(jīng)歷原始卵泡、初級(jí)卵泡、前漿卵泡、前卵泡和成熟卵泡等階段。大約在妊娠20周時(shí)，原始卵泡有絲分裂產(chǎn)生的卵原細(xì)胞達(dá)到峰值，為600～700萬(wàn)個(gè)。

然而，發(fā)育和外部環(huán)境的變化導(dǎo)致大部分卵泡閉鎖和凋亡，直接導(dǎo)致卵巢中卵泡總數(shù)的減少。因此，女性出生時(shí)卵巢中僅能存活100萬(wàn)至200萬(wàn)個(gè)卵泡，到青春期時(shí)則有30萬(wàn)至50萬(wàn)個(gè)卵泡存活。在生殖期內(nèi)，原始卵泡的數(shù)量以每月約1000個(gè)的速度穩(wěn)定減少。事實(shí)上，超過(guò)99.9%的原始卵泡在發(fā)育的不同階段都會(huì)發(fā)生閉鎖，一生中只有大約400至500個(gè)卵泡能達(dá)到排卵階段。

卵巢衰老的一個(gè)顯著特征是原始卵泡消耗加快、竇卵泡減少。卵巢儲(chǔ)備是自然絕經(jīng)年齡的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，促卵泡激素 (FSH) 單側(cè)升高是卵巢衰竭即將發(fā)生的已知前兆。雖然FSH傳統(tǒng)上用于預(yù)測(cè)不孕婦女在控制性卵巢刺激( COH ) 期間的卵巢反應(yīng)性，而臨床表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備下降的女性的FSH水平通常會(huì)升高，但血清FSH并不是生育力下降的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，也不能預(yù)測(cè)絕經(jīng)時(shí)間。

抗苗勒氏管激素 (AMH) 和抑制素B已成為評(píng)估不孕人群卵巢儲(chǔ)備的生物標(biāo)志物，它們都是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的糖蛋白，由原始卵泡期和竇卵泡初始期的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生。因此，血清AMH和抑制素B水平與竇卵泡數(shù)量相關(guān)。抑制素B可抑制早期卵泡期FSH的增加。

AMH通過(guò)改變募集的原始卵泡的敏感性來(lái)影響卵泡發(fā)生，從而使原始卵泡池處于懸浮狀態(tài)。值得注意的是，血清抑制素B和AMH水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。由于不同月經(jīng)周期間血清FSH水平存在波動(dòng)，抑制素B和AMH是早期卵巢儲(chǔ)備功能衰退的更好的血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，在非不孕人群中，較低的AMH水平并不一定會(huì)導(dǎo)致妊娠率下降。

竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）是臨床上解釋卵巢功能狀態(tài)最常用的方法之一。卵巢衰老常伴有原始卵泡和早期竇卵泡數(shù)量的減少，且月經(jīng)周期間AFC和AMH的變化小于FSH或卵巢體積，因此通過(guò)超聲引導(dǎo)下的AFC評(píng)估卵巢儲(chǔ)備是可行的。

AFC和AMH被認(rèn)為是IVF周期中卵巢對(duì)刺激反應(yīng)的最佳標(biāo)志物。

導(dǎo)致早產(chǎn)卵巢功能不全的原因

盡管卵巢衰老相關(guān)的激素變化已被很好地描述，但導(dǎo)致卵泡耗竭率增加和顆粒細(xì)胞凋亡率增加的具體機(jī)制仍不清楚。卵巢衰老涉及多種機(jī)制和途徑，包括遺傳和代謝、環(huán)境和代謝因素、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激以及干細(xì)胞和端粒酶的作用（圖1）。

干細(xì)胞治療原發(fā)性卵巢功能不全的機(jī)制

干細(xì)胞是能夠永生化或無(wú)限自我更新的細(xì)胞，能夠產(chǎn)生遺傳上相同的后代或分化為多種特定的組織細(xì)胞。

近年來(lái)，干細(xì)胞因具有多向分化潛能而被應(yīng)用于治療多種退行性和損傷相關(guān)性疾病，為POI的臨床治療提供了新的方向。

干細(xì)胞治療卵巢功能不全的可能機(jī)制是什么？

1、旁分泌：干細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子等)，抑制細(xì)胞凋亡，修復(fù)受損組織細(xì)胞。

2、歸巢性：干細(xì)胞定植于受損傷部位并進(jìn)行分化，部分補(bǔ)償或替代修復(fù)其功能。

3、免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)受損組織自身修復(fù)。

在之前的研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、胚胎干細(xì)胞(ESCs)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)和生殖系干細(xì)胞(GSCs)已被用于治療卵巢功能障礙。

與目前POI的臨床治療措施相比，干細(xì)胞移植具有安全、無(wú)毒副作用，可直接恢復(fù)患者卵巢功能等優(yōu)勢(shì)，有望從根本上解決POI的問(wèn)題。因此，其已成為POI治療的研究熱點(diǎn)(圖2)。

干細(xì)胞治療卵巢功能不全（POI）、不孕癥的臨床研究進(jìn)展

ClinicalTrials.gov記錄了大量研究干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗(yàn)，截至2024年9月3日，共計(jì)注冊(cè)了24項(xiàng)研究。

在這24項(xiàng)臨床研究中，在這個(gè)隊(duì)列中，有一項(xiàng)尚未招募，三項(xiàng)正在招聘當(dāng)中，未招募有一項(xiàng)，已完成的有七項(xiàng)，一項(xiàng)研究被暫停，一項(xiàng)被撤回，此外，十項(xiàng)試驗(yàn)的狀態(tài)仍然未知。

2020年伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校婦產(chǎn)科進(jìn)行了兩例高加索婦女的卵巢早衰病例研究。他們采用BM-MSCs治療2例POF患者，7個(gè)月后成功恢復(fù)了卵巢雌激素分泌和月經(jīng)。

這項(xiàng)試驗(yàn)臨床研究已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（編號(hào)：NCT02696889），研究結(jié)果發(fā)表在《Journal of Medical Case Reports》。

2024年2月，《婦產(chǎn)科檔案》（ArchGynecolObstet）雜志發(fā)表了一篇引人注目的研究綜述文章，題為《干細(xì)胞治療早發(fā)性卵巢功能不全：動(dòng)物與臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析》^[2]。

該研究由中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省婦幼保健醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，通過(guò)對(duì)全球范圍內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索和分析，綜合了多項(xiàng)動(dòng)物和臨床研究的成果，為干細(xì)胞治療卵巢功能不全提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

2024年6月，國(guó)家期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇一項(xiàng)薈萃分析強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞治療卵巢早衰的潛力的文章^[3]。

研究團(tuán)隊(duì)納入了來(lái)自西班牙、中國(guó)、塞爾維亞和伊朗的五項(xiàng)臨床研究。這些研究使用了多種類型的干細(xì)胞，包括人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞和皮膚來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

臨床結(jié)果表明：

FSH和AMH水平：干細(xì)胞治療顯著降低了FSH水平，并顯著增加了AMH水平，這表明卵巢功能有所恢復(fù)。

E2和卵巢重量：E2水平和卵巢重量在治療后顯著增加，進(jìn)一步支持了干細(xì)胞治療在恢復(fù)卵巢功能方面的有效性。

妊娠和活產(chǎn)比例：治療后，妊娠率和活產(chǎn)率顯著提高，顯示出干細(xì)胞在恢復(fù)生育能力方面的潛力。

卵泡計(jì)數(shù)：干細(xì)胞治療顯著增加了卵泡數(shù)量，這是評(píng)估卵巢功能恢復(fù)的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。

展望未來(lái)

人們對(duì)干細(xì)胞移植治療卵巢功能不全的樂(lè)觀態(tài)度日益增強(qiáng)。盡管過(guò)去幾十年來(lái)輔助生殖技術(shù)取得了快速發(fā)展，但卵巢功能不全仍未得到解決。

干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)意味著卵巢功能不全患者的治療將進(jìn)入新的征程，這將使臨床醫(yī)生不再局限于幫助女性完成生育生命的使命，更重要的是提高女性的生活質(zhì)量，保留生育能力，延緩衰老。

展望未來(lái)，雖然還有很多工作要做，但解決干細(xì)胞生物學(xué)背后的基本生物學(xué)機(jī)制將揭示優(yōu)化干細(xì)胞治療的新途徑。

參考資料：

[1]:Cui, X., Jing, X. Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility. J Ovarian Res 17, 171 (2024). https://doi.org/10.1186/s13048-024-01492-3

[2]:Hu, L., Tan, R., He, Y. et al. Stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis of animal and clinical studies. Arch Gynecol Obstet 309, 457–467 (2024). https://doi.org/10.1007/s00404-023-07062-0

[3]:https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001

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