幾十年來，中國一直在從實驗室到臨床積極研究干細胞療法，近年來，干細胞療法的臨床試驗在中國蓬勃發(fā)展，因此，人們對其在治療多種疾病和損傷（這些疾病和損傷具有很高的未滿足醫(yī)療需求）方面的治療潛力產(chǎn)生了巨大的熱情和期望。

近年來，干細胞研究和開發(fā)所取得的進展一直推動著中國臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

本文重點介紹了，2008年-2024年期間中國臨床試驗注冊中心注冊的干細胞臨床項目的研究進展，其中重點闡述了2024年在ChiCTR注冊的干細胞臨床研究概況，中國干細胞產(chǎn)品臨床試驗的考慮因素。以便滿足生物技術(shù)利益相關(guān)者日益增長的需求，促進中國干細胞治療的發(fā)展。

• 關(guān)于中國臨床試驗注冊中心：中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）是由四川大學(xué)華西醫(yī)院吳泰相教授和李幼平教授團隊于2005年建立、2007年由衛(wèi)生部指定其代表我國參加世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心，并于同年被認證為世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構(gòu)，是非贏利的學(xué)術(shù)機構(gòu)。

中國干細胞研究史

中國的干細胞或干細胞相關(guān)研究可以追溯到20世紀60年代，當(dāng)時中國胚胎學(xué)家佟第洲開始了細胞核移植的研究。這些研究由佟第洲及其同事進行，旨在將細胞核移植技術(shù)引入早期發(fā)育海洋物種的克隆生物中，并于1963年在中文期刊上發(fā)表，此后，魚類和其他動物的克隆和育種技術(shù)在中國的應(yīng)用迅速增加。

二十年后，根據(jù)國家戰(zhàn)略需求，中國通過各種科技計劃啟動和支持干細胞研究和開發(fā)。早在1986年，中國就批準了國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃），并由科技部（MOST）指導(dǎo)開發(fā)關(guān)鍵的生物、農(nóng)業(yè)和制藥技術(shù)。

863計劃自實施以來，在中國高科技研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，特別是整個生物技術(shù)研究中發(fā)揮了重要作用。1997年，中國政府為加強基礎(chǔ)研究，組織了國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃（973計劃）。973計劃由科技部實施，重要的是，它采取以人為本的方針，在不同科學(xué)領(lǐng)域開展基礎(chǔ)研究，包括生物技術(shù)研究領(lǐng)域。863和973計劃對中國干細胞科學(xué)的發(fā)展都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2006年，中國制定并實施了為期15年的國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）包括干細胞人體組織工程技術(shù)在內(nèi)的生物技術(shù)是國家重點發(fā)展的八大前沿技術(shù)領(lǐng)域之一。

中國科學(xué)院課題組分析了干細胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢，繪制了干細胞再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的宏偉藍圖，提出了近期目標（2010-2020年）、中期目標（2021-2030年）和遠期目標（2031-2050年）。正如預(yù)期的那樣，盡管再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的干細胞研發(fā)仍有許多障礙需要克服，但前景看起來十分光明。

2008-2004年ChiCTR注冊的干細胞臨床研究概況

截至2024年9月5號，我們通過關(guān)鍵詞“干細胞”在中國臨床試驗注冊中檢索，已有100多家醫(yī)療機構(gòu)和738多項干細胞臨床研究項目在ChiCTR成功注冊。?

這些臨床研究覆蓋了全國一半以上的省份，其中華東地區(qū)最多，包括上海、廣東、北京和湖北等。在絕大多數(shù)（83.3%）臨床研究中都探索了間充質(zhì)干細胞，其他類型的細胞包括神經(jīng)元干細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、羊膜上皮細胞、支氣管基底細胞和巨核細胞祖細胞。間充質(zhì)干細胞大多來源于臍帶組織和胎盤組織、骨髓、月經(jīng)血和脂肪組織，也有其他來源，包括胚胎干細胞和牙髓。

除間充質(zhì)干細胞外，其他干細胞的來源包括胚胎干細胞、羊膜組織和支氣管基底層等自體組織。

干細胞臨床研究的適應(yīng)癥種類繁多，一般涉及各器官系統(tǒng)疾病，主要包括消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織等。

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自COVID-19大流行爆發(fā)以來，干細胞療法也被用于治療與COVID-19相關(guān)的重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合癥。值得注意的是，與免疫細胞療法以腫瘤為重點的趨勢不同，這些干細胞臨床研究很少涉及惡性腫瘤。
2024年在ChiCTR注冊的干細胞臨床研究概況

截至2024年9月，我們通過關(guān)鍵詞“干細胞”在中國臨床試驗注冊中檢索，2024年已有38多家醫(yī)療機構(gòu)和38項干細胞臨床研究項目在ChiCTR成功注冊。?

另一方面，干細胞產(chǎn)品的研發(fā)在中國蓬勃發(fā)展。國家藥監(jiān)局自2019年起啟動了干細胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管科普行動，以完善此類先進治療產(chǎn)品的監(jiān)管框架，此后又發(fā)布了或規(guī)劃了多個關(guān)于干細胞類產(chǎn)品研發(fā)的指導(dǎo)意見。

自《干細胞臨床研究管理辦法》（AMSCCR）實施以來，目前已有數(shù)103干細胞產(chǎn)品申辦者與負責(zé)研究藥物審評的國家藥監(jiān)局藥物評價中心（CDE）進行了溝通。

目前，已有138余種來源于臍帶、骨髓、脂肪、胎盤、月經(jīng)或牙髓的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的臨床試驗申請獲得CDE批準。

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值得注意的是，這些項目中的大多數(shù)也已根據(jù)AMSCCR進行了注冊，而且這些臨床試驗所探索的適應(yīng)癥范圍–包括膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病足潰瘍、缺血性中風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性牙周炎或特發(fā)性肺纖維化–與相應(yīng)的臨床研究是一致的。

雖然這些注冊干細胞臨床研究的數(shù)據(jù)，并非絕對被接納為AMSCCR規(guī)定的藥物評價證據(jù)，但CDE已普遍承認這些數(shù)據(jù)的價值，有助初步了解受試產(chǎn)品的臨床效益風(fēng)險狀況，以及制定以市場為導(dǎo)向的臨床試驗計劃。如果在根據(jù)AMSCCR注冊的臨床研究中發(fā)現(xiàn)了某些干細胞產(chǎn)品的劑量遞增效應(yīng)，則不一定要重新進行一般IND申請所需的劑量探索試驗。

事實上，有少數(shù)干細胞研究產(chǎn)品根據(jù)在AMSCCR研究中獲得的安全信息，獲準進入第二階段臨床試驗。

中國干細胞產(chǎn)品臨床試驗的考慮因素

明確的臨床獲益是干細胞產(chǎn)品在中國獲得上市許可的前提條件。細胞和基因治療產(chǎn)品與其他藥物產(chǎn)品在臨床試驗的不同階段通常具有共同的原理和目的，即在早期臨床試驗中探索試驗產(chǎn)品的劑量遞增、安全性和耐受性，然后在后期的確認性臨床試驗中探索針對目標人群的治療方案和獲益風(fēng)險特征。然而，干細胞產(chǎn)品的臨床試驗也有明顯不同的考慮因素。

倫理審查：人類生物醫(yī)學(xué)研究的倫理共識已經(jīng)建立，但與其他藥品相比，人類干細胞研究中存在更多的倫理困境，涉及生物材料的捐獻、細胞來源以及干細胞臨床試驗的監(jiān)督等。國際干細胞研究學(xué)會等學(xué)術(shù)團體對干細胞研究的基本倫理原則提出了不斷發(fā)展的科學(xué)觀點，例如科研企業(yè)誠信、自愿知情同意、患者福利、透明度和社會公正，這些也在中國干細胞臨床研究倫理審查中得到了涉及，如《涉及人類的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指導(dǎo)意見》。

首次人體研究：臨床前概念驗證研究對于了解干細胞產(chǎn)品的生物學(xué)特性（如作用機制、增殖、分化和遷移）以及致瘤性等安全問題至關(guān)重要，對于確定臨床研究的給藥方案和預(yù)測人體內(nèi)的分布和作用也具有重要意義，盡管跨物種生理差異和免疫不相容性可能是準確推斷體內(nèi)細胞行為的障礙。為干細胞療法建立一組更具信息量的動物模型可能有助于克服這些缺點。

首次人體臨床試驗應(yīng)謹慎開始，采用劑量遞增方案和間隔給藥，以避免受試者同時暴露于不合理的并發(fā)癥。對于應(yīng)輸送到病變區(qū)域而不是全身給藥的干細胞產(chǎn)品，還應(yīng)與細胞一起評估輸送系統(tǒng)的可行性和生物相容性，例如用于心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血管內(nèi)導(dǎo)管插入或手術(shù)注射。此外，建議對活細胞進行臨床追蹤，因為它有利于展示干細胞在體內(nèi)的生物分布、移植和清除。

效益風(fēng)險評估：在中國，干細胞產(chǎn)品已在多種適應(yīng)癥中開展研究。臨床獲益評價建議采用與臨床實踐指南或共識一致的終點。未經(jīng)驗證或替代終點，例如細胞因子或生物標志物的變化、減少或停止伴隨治療等，一般不被接受為確認性臨床試驗的主要療效評價標準，除非此類終點與患者臨床獲益之間的相關(guān)性已得到證實。

干細胞產(chǎn)品作為活體藥物，通常在體內(nèi)存活時間較長；重復(fù)使用同種異體干細胞產(chǎn)品可能會誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而降低其有效性和/或增加安全風(fēng)險。因此，療效持續(xù)時間是干細胞產(chǎn)品的效益風(fēng)險評估中關(guān)注的重點，需要持續(xù)監(jiān)測和長期隨訪，以避免出現(xiàn)延遲反應(yīng)，例如治療后形成腫瘤。

結(jié)論

近年來，干細胞治療已成為中國非常有前景的生物醫(yī)學(xué)研究課題。過去幾十年來，隨著對干細胞研究的科學(xué)、社會和倫理方面的認識不斷加深，中國的干細胞臨床研究也在不斷發(fā)展。

盡管在中國和許多其他國家，監(jiān)督和促進干細胞治療發(fā)展的最有效方式還遠未完善，但在設(shè)計良好的監(jiān)管體系中，以患者為中心的評估對于保護患者和臨床利益風(fēng)險評估至關(guān)重要。

資料圖源來自：中國臨床試驗注冊中心，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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