帕金森病 (PD) 是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，其治療目前被認(rèn)為是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的問題，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾、生活質(zhì)量低下和死亡。

盡管先進(jìn)的常規(guī)治療干預(yù)取得了顯著進(jìn)展，但該疾病的全球負(fù)擔(dān)幾乎翻了一番，促使我們?cè)u(píng)估不同治療方式的風(fēng)險(xiǎn)有效性。

根據(jù)患者的情況，每種方案都可以被視為最佳替代治療方法。左旋多巴是治療這種疾病最有效的藥物，但處方左旋多巴與許多并發(fā)癥有關(guān)，即多次“停藥期”和治療抵抗。通常與左旋多巴聯(lián)合使用的其他藥物也可能產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。因此，更符合人體生理學(xué)且對(duì)其他途徑干擾最小的治療方法值得研究。

與傳統(tǒng)療法相比，帕金森病的新療法（如新藥、免疫調(diào)節(jié)方法、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)和干細(xì)胞療法）取得了許多進(jìn)步。在這些方法中，干細(xì)胞療法是最有希望治療神經(jīng)退行性疾病的方法，已被用于減輕神經(jīng)系統(tǒng)的解剖或功能缺陷。細(xì)胞替代方法和通過增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放和誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成來保護(hù)受損神經(jīng)元似乎能夠控制帕金森病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺陷的進(jìn)展。

在本綜述中，我們旨在討論和比較先進(jìn)療法與新型干細(xì)胞療法對(duì)帕金森病患者的效果。本文概述了潛在因素/條件，這可以使我們獲得更實(shí)用、更成熟的治療效果，具有更多優(yōu)勢(shì)且并發(fā)癥更少。這可能是重新考慮帕金森病患者治療藍(lán)圖的第一步。

1、常見的常規(guī)治療和手術(shù)

傳統(tǒng)治療帕金森病方法包括藥物干預(yù)和深部腦刺激手術(shù)（表1）。根據(jù)PD的分期，藥物干預(yù)是最常見且得到認(rèn)可的治療策略。

維持、調(diào)整或改變治療方法，或添加其他治療方法，取決于每個(gè)隨訪階段的三個(gè)評(píng)估。為了在控制癥狀的基礎(chǔ)上保持最佳療效，并將不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降至最低，需要考慮以下幾點(diǎn)：

• 根據(jù)發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度（運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)）、生活方式和合并癥開始最合適的治療，
• 評(píng)估治療對(duì)目標(biāo)癥狀的療效及其不良反應(yīng)，
• 疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)：Hoehn和Yahr量表（I和II期=早期，III期=中期，VI和V期=晚期）。

然而，隨著病程的延長，各種非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)展越來越限制目前的藥物治療。由于帕金森病的逐漸進(jìn)展，治療效果會(huì)降低，并且可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，開始治療的患者的臨床表現(xiàn)包括帕金森病癥狀和疾病各個(gè)階段治療的不良反應(yīng)。

由于患者的原發(fā)病情況對(duì)于優(yōu)化治療非常重要，我們決定根據(jù)PD的嚴(yán)重程度和用藥持續(xù)時(shí)間來評(píng)估治療方法。在PD的早期和中期階段，治療目標(biāo)分別是延緩疾病進(jìn)展和改善對(duì)多巴胺能藥物有反應(yīng)的癥狀。

在本節(jié)中，我們將討論常見的常規(guī)方法的療效和不良反應(yīng)。這些方法最重要的方面是，從理論上講，患者不遵守治療會(huì)導(dǎo)致脈動(dòng)性多巴胺能激活以及運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。圖（1) 代表PD的臨床方法。

2、多巴胺供給常規(guī)療法

左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑和MAOBI的組合是PD對(duì)癥治療最常用的藥物干預(yù)措施。左旋多巴穿過血腦屏障 (BBB) 并在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中轉(zhuǎn)化為多巴胺，激活中樞和外周多巴胺受體（圖2) 。

左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑聯(lián)合使用，對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)均有顯著的治療效果。這是通過阻止外周轉(zhuǎn)化為多巴胺、保持其濃度和維持、減少其不良反應(yīng)并提高其生物利用度來實(shí)現(xiàn)的。

兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 抑制劑（恩他卡朋、托卡朋和阿匹卡朋）通常與多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)合使用，作為晚期帕金森病的首選輔助療法。

這類藥物可阻止左旋多巴的正常-O-甲基化轉(zhuǎn)化為其代謝物3-OMD，從而增加左旋多巴在大腦中轉(zhuǎn)化為多巴胺的可用性。除了所有優(yōu)點(diǎn)和通常耐受性良好之外，它們還可能引起惡心、體位性低血壓、腹瀉和尿液呈橙色，以及加重左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙（圖2)。L-多巴與COMT抑制劑聯(lián)合使用可降低L-多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的概率。

單胺氧化酶B型抑制劑：患有輕度運(yùn)動(dòng)障礙的早期PD患者可能受益于單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-B抑制劑；雷沙吉蘭，司來吉蘭）單藥治療。

盡管這些MAOI最常用于早期和輕度PD患者，但它們對(duì)患有左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)問題的晚期PD患者也有益處。MAO-B抑制劑通過抑制多巴胺分解來增加紋狀體內(nèi)多巴胺能活性，使其能夠作用于多巴胺能受體（圖2）。

深部腦刺激：深部腦刺激 (DBS) 是一種外科手術(shù)，它不僅可用于治療PD ，還可通過在大腦的目標(biāo)區(qū)域立體定向植入電極來治療其他神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病。DBS治療PD的適應(yīng)癥是藥物治療無效或反應(yīng)不足。

多項(xiàng)研究表明，接受DBS治療的患者運(yùn)動(dòng)癥狀顯著減輕，日常功能和生活質(zhì)量得到改。對(duì)八項(xiàng)RCT的薈萃分析揭示了接受治療的患者中最佳藥物治療 (BMT)與DBS的結(jié)果。DBS顯著降低了早期PD患者的左旋多巴等效劑量 (LED) 評(píng)分（晚期PD患者無差異），改善了運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，提高了患者的生活質(zhì)量。然而，DBS比BMT有更顯著的不良反應(yīng)。

基于生物材料科學(xué)的帕金森病創(chuàng)新療法，傳統(tǒng)療法與再生療法之間的橋梁

生物材料是一個(gè)新興領(lǐng)域，目前的定義是“任何與活組織相互作用并發(fā)揮特定功能而不會(huì)產(chǎn)生不良影響的材料（藥物除外）”。生物材料的安全性和功能性與生物相容性和生物功能性的最佳能力直接相關(guān)，以防止隨后的排斥或刺激。生物材料在再生醫(yī)學(xué)和醫(yī)療器械領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

水凝膠是一種高度水合的聚合物網(wǎng)絡(luò)，是一種常見的生物材料產(chǎn)品。先前的研究評(píng)估了水凝膠作為藥物或細(xì)胞載體在特定治療目的中的作用。

水凝膠最吸引人的地方在于它能夠構(gòu)建模擬神經(jīng)通路的新結(jié)構(gòu)，正如2018年的一份報(bào)告所證明的那樣。這項(xiàng)研究表明，將胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元封裝在水凝膠微柱中可能會(huì)重現(xiàn)神經(jīng)元的軸突投射。

另一方面，血腦屏障與藥物通過相互作用，導(dǎo)致需要增加藥物劑量以達(dá)到治療目標(biāo)，從而導(dǎo)致不良事件增多。納米技術(shù)涉及納米級(jí)材料的使用，可能有助于推進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的治療。

3、免疫治療干預(yù)

目前正在開發(fā)針對(duì)PD的免疫治療方法，通過使用針對(duì)這些蛋白質(zhì)的抗體來防止細(xì)胞間傳播和細(xì)胞外形式的α-突觸核蛋白的異常聚集。這些策略基于這樣的假設(shè)：α-突觸核蛋白聚集可激活小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)神經(jīng)炎癥，這兩者都是導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元逐漸退化的潛在因素。

在PD中應(yīng)用免疫治療干預(yù)的主要重點(diǎn)是建立一個(gè)改變疾病進(jìn)展的治療窗口。主動(dòng)免疫療法包括疫苗接種和主動(dòng)抗體療法，可誘導(dǎo)體液反應(yīng)和長期生理性靶向蛋白質(zhì)消除，而無需頻繁或長期服藥。該技術(shù)適用于避免基于蛋白質(zhì)聚集的神經(jīng)退行性疾病，如PD，并且理論上可以提供對(duì)蛋白質(zhì)病的長期保護(hù)。因此，正在進(jìn)行主動(dòng)免疫治療的臨床試驗(yàn)研究，其目標(biāo)如下：

• 免疫系統(tǒng)重新編程和準(zhǔn)備對(duì)抗蛋白質(zhì)聚集；
• 實(shí)現(xiàn)足夠數(shù)量的抗體穿過BBB（另一方面，有幾種方法可以設(shè)計(jì)體外抗體，用于提供被動(dòng)免疫。

總的來說，鑒于目前已有幾篇關(guān)于炎癥狀態(tài)對(duì)PD進(jìn)展影響的論文，使用這種治療方法可以有效防止病情進(jìn)展并最大限度地減少其他藥物的副作用。

4、基于基因治療的新方法

基因治療的主要目的是恢復(fù)因神經(jīng)退行性疾病而喪失的運(yùn)動(dòng)回路。基因治療的三個(gè)主要策略是：

• 修改運(yùn)動(dòng)通路：通過在運(yùn)動(dòng)回路中傳遞基因，可產(chǎn)生與DBS類似的效果；
• 合成多巴胺：為組織（尤其是殼核）提供所需的多巴胺；
• 改善病情：為提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率和功能以及防止病情進(jìn)展提供生長因子。腺相關(guān)病毒 (AAV) 和慢病毒載體 (LV) 是運(yùn)輸基因治療產(chǎn)物的常見病毒載體。

根據(jù)尸檢研究，AAV可導(dǎo)致PD患者基因長期（超過10年）持續(xù)表達(dá)，而黃斑變性患者基因LV表達(dá)可持續(xù)超過4年。AAV更適合用于試驗(yàn)，而LV主要用于兩項(xiàng)多巴胺合成研究。

綜上所述，基因療法正迅速成為治療多種神經(jīng)退行性疾病的有前途的治療方法。在臨床研究中，基因療法耐受性良好，并顯示出長期有效性。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究，以恢復(fù)多巴胺合成、增加營養(yǎng)因子產(chǎn)生、改善溶酶體功能或改變基底神經(jīng)節(jié)不同功能節(jié)點(diǎn)之間的相互作用。

5、干細(xì)胞治療帕金森病的方法

細(xì)胞治療干預(yù)的主要目標(biāo)是設(shè)計(jì)和開發(fā)能夠再生/恢復(fù)因衰老、受傷和疾病而喪失的器官功能的細(xì)胞和組織。

與傳統(tǒng)療法相比，多巴胺需要一種更優(yōu)越的、以生理為重點(diǎn)的輸送系統(tǒng)，因此可以考慮將細(xì)胞療法作為替代療法或綜合療法。

近幾十年來，以人類干細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法不斷發(fā)展，以克服現(xiàn)有多巴胺藥物的局限性。干細(xì)胞療法可以替代局部受損或功能失調(diào)的細(xì)胞。多能干細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺能祖細(xì)胞神經(jīng)元可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在合適候選細(xì)胞。在此，我們討論了在治療帕金森病方面最突出的細(xì)胞類型。

胎兒腹側(cè)中腦 (FVM) 組織

胎兒腹側(cè)中腦細(xì)胞 (FVMC) 是第一種用于干細(xì)胞療法的細(xì)胞。歐洲和美國對(duì)胎兒腹側(cè)中腦細(xì)胞的臨床評(píng)估顯示，移植后18年，PD并發(fā)癥得到中等程度消除，運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸改善，病情得到明顯改善。

2001年，F(xiàn)reed等人對(duì)19名PD患者進(jìn)行了FVMC移植，F(xiàn)VMC移植的臨床結(jié)果差異很大，年輕患者的臨床改善更為顯著。總體而言，此類移植的最佳治療效果出現(xiàn)在60歲以下患者中。然而，獲取胎兒組織的倫理和后勤挑戰(zhàn)、組織內(nèi)細(xì)胞異質(zhì)性、不同的治療結(jié)果以及提取過程中細(xì)胞污染的可能性是使FVMC移植具有挑戰(zhàn)性的主要因素。

正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)TRANSEURO是一項(xiàng)大型多中心研究，于2012年啟動(dòng)。11名早期PD年輕患者接受了移植，并在移植后進(jìn)行了3年的隨訪。長期隨訪的最大挑戰(zhàn)是讓患者長期參與研究、更換主要研究者和研究人員、移植細(xì)胞的質(zhì)量和異質(zhì)性差異以及使用不同的手術(shù)方式。這些變量可能導(dǎo)致隨訪數(shù)據(jù)效度喪失、試驗(yàn)失敗和不同的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 易于分化為多個(gè)方向，易于從各種組織中提取，并通過各種給藥途徑快速遷移到人體受損部位。這些干細(xì)胞通過分泌必需的生物因子如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞已用于治療腦卒中、多發(fā)性硬化癥和腦癱患者。已對(duì)PD患者進(jìn)行了鞘內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)或靜脈內(nèi)MSC治療。

在PD動(dòng)物模型中觀察到運(yùn)動(dòng)癥狀減輕、多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)替換以及病情進(jìn)展減緩，這些令人鼓舞的結(jié)果促使人們?cè)O(shè)計(jì)了針對(duì)PD患者的類似臨床試驗(yàn)。與FVM相比，獲取MSC面臨的倫理挑戰(zhàn)較少，但這些細(xì)胞的群體是異質(zhì)性的。此外，臨床級(jí)細(xì)胞總數(shù)不足，需要更多代次（表2)。

神經(jīng)干細(xì)胞

神經(jīng)系統(tǒng)中的成體神經(jīng)發(fā)生由一些被稱為神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的細(xì)胞支持。神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞都可以從NSC中提取。盡管NSC局限于大腦的特定區(qū)域，但其他幾個(gè)大腦區(qū)域也會(huì)在受到損傷或病理改變時(shí)被激活，并表現(xiàn)出不同程度的反應(yīng)性神經(jīng)發(fā)生。

目前正在使用各種方法在不同階段開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)研究的結(jié)果可以更準(zhǔn)確地了解使用這些細(xì)胞治療PD的可能性。

多能干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元祖細(xì)胞

人類胚胎干細(xì)胞：人類胚胎干細(xì)胞具有在體外自發(fā)分化的能力，可以產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞。利用新的多巴胺能神經(jīng)元分化方案和多巴胺能標(biāo)志物的誘導(dǎo)，臨床前研究發(fā)現(xiàn)PD表現(xiàn)得到顯著改善。干細(xì)胞療法的局限性在于無法控制移植細(xì)胞的成熟和細(xì)胞異質(zhì)性，從而干擾治療結(jié)果。

2001年倫理挑戰(zhàn)撤銷后，正在進(jìn)行的項(xiàng)目包括開發(fā)GMP臨床級(jí) hESC 衍生的多巴胺能神經(jīng)元，旨在純化A9多巴胺能祖細(xì)胞產(chǎn)品并開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。歐洲的STEM-PD、NYSTEM和中國科學(xué)院（NCT03119636）目前正在進(jìn)行基于hESC衍生的多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞：2006年，人類成纖維細(xì)胞通過c-Myc、Oct3/4、Klf4和SOX2四種標(biāo)記物成功重編程為多能細(xì)胞系，掀起了再生醫(yī)學(xué)的一場(chǎng)革命。這些誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞可從皮膚成纖維細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)細(xì)胞中獲得，無需同種異體反應(yīng)和倫理問題。

由于分化技術(shù)的進(jìn)步，更多的中腦多巴胺能神經(jīng)元可從hESC或iPSC中獲得。PD動(dòng)物模型中令人滿意的治療結(jié)果表明這些干細(xì)胞在PD治療中具有更高的治療潛力。

圖 (3) 闡述了PD細(xì)胞療法的不同來源。

帕金森病常見常規(guī)療法和基于生物材料科學(xué)的新型療法的風(fēng)險(xiǎn)-有效性評(píng)估

如上所述，PD有三種不同的表現(xiàn)，即僵硬、靜止性震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩，所有這些癥狀都與后殼核（紋狀體運(yùn)動(dòng)區(qū)）多巴胺缺乏密切相關(guān)。此外，非多巴胺能神經(jīng)變性，如去甲腎上腺素能、膽堿能、血清素能和GABA能神經(jīng)變性，會(huì)增加非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的患病率，例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙和自主神經(jīng)失調(diào)，與運(yùn)動(dòng)特征相比，這些表現(xiàn)不易受多巴胺能治療。

目前已提出了幾種方法來改善患者在疾病不同階段的癥狀。先進(jìn)的方法可能會(huì)改進(jìn)傳統(tǒng)療法的局限性或改變藥物的給藥方式，從而開發(fā)出新的治療方式。

傳統(tǒng)策略的治療效果不容否認(rèn)，特別是在減輕運(yùn)動(dòng)癥狀方面。盡管約有一半的患者在左旋多巴治療后4-6年會(huì)出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，但口服左旋多巴仍然是治療PD的初始金標(biāo)準(zhǔn)和最有效的藥物。由于上述并發(fā)癥，建議較年輕且有較早運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者使用MAO-B抑制劑或多巴胺激動(dòng)劑治療，并在需要時(shí)盡快使用左旋多巴。

因此，如前所述，這些傳統(tǒng)藥物在治療PD患者方面都有局限性，并且副作用很大。如表8所示，該數(shù)據(jù)由具有相同終點(diǎn)和測(cè)量技術(shù)的試驗(yàn)編制而成，阿撲嗎啡的不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他具有與左旋多巴腸凝膠同等療效的常規(guī)治療。

對(duì)于使用hESC，同種異體反應(yīng)是最大的障礙，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致宿主的免疫反應(yīng)，而患者必須忍受嚴(yán)重的免疫抑制療法才能保證細(xì)胞移植被接受。因此，宿主對(duì)移植細(xì)胞的反應(yīng)是這些變量中最基本的。幾項(xiàng)基于FVM細(xì)胞的研究證實(shí)，炎癥微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和分化障礙。

研究表明，年輕患者、移植前左旋多巴反應(yīng)較強(qiáng)的患者以及神經(jīng)丟失局限于殼核的患者移植后預(yù)后較好。因此，創(chuàng)新技術(shù)（特別是基于干細(xì)胞的帕金森病治療）的良好結(jié)果可能使其在疾病早期階段得到更成功的應(yīng)用，或者在傳統(tǒng)藥物治療失敗的情況下可以取代聯(lián)合治療。

然而，還有很長的路要走；該領(lǐng)域的商業(yè)投資可以加速正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。

結(jié)論

總而言之，根據(jù)本研究討論的新技術(shù)，下一代技術(shù)可能是原位藥物劑量設(shè)定、無需移植方式的細(xì)胞原位重編程以及用原位藥劑替代運(yùn)輸?shù)幕蚝偷鞍踪|(zhì)。由于所有治療方式都力求更接近原位環(huán)境，前面提到的方式可以最大限度地減少倫理、實(shí)踐和免疫學(xué)挑戰(zhàn)。

然而，必須開展更多關(guān)于干細(xì)胞和基因治療的臨床研究，并與各種治療策略進(jìn)行比較，以更可靠地根據(jù)每位患者的獨(dú)特情況確定最佳治療方法。圖（4) 介紹了用于治療PD的創(chuàng)新細(xì)胞治療方法的時(shí)間表。

參考資料：Salahi S, Mousavi MA, Azizi G, Hossein-Khannazer N, Vosough M. Stem Cell-based and Advanced Therapeutic Modalities for Parkinson’s Disease: A Risk-effectiveness Patient-centered Analysis. Curr Neuropharmacol. 2022 Nov 15;20(12):2320-2345. doi: 10.2174/1570159X20666220201100238. PMID: 35105291; PMCID: PMC9890289.

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