導讀：近年來，干細胞治療為肝硬化患者帶來了革命性的治療前景。通過利用干細胞的再生能力，這一前沿療法旨在修復受損的肝組織，促進肝細胞再生，從而恢復肝臟功能。多項臨床研究表明，干細胞療法能顯著改善肝硬化患者的肝功能指標，提高生活質量，為這一難治性疾病提供了新的治療路徑。

肝硬化(liver cirrhosis，LC)是一種常見的慢性肝病，我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。數(shù)據(jù)顯示，我國肝硬化患者高達700萬人，每年新增的肝癌患者高達46萬人。

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導致正常肝細胞壞死和肝星狀細胞活化，進而造成肝內細胞外基質過度沉積和肝臟結構破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

2020-2024年干細胞治療肝硬化的臨床研究進展

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，以干細胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。由于干細胞在體內可通過分化為肝細胞、免疫調節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應激和抗凋亡等途徑促進肝損傷修復；因此，未來干細胞移植有望成為延長肝硬化患者生存率的有效方法。

2020年干細胞治療肝硬化患者的臨床案例

2020年6月30日，遵義醫(yī)科大學發(fā)表了一篇關于‘人臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化的安全性及有效性研究’的臨床研究案例。^【1】

本次研究共納入乙型病毒性肝炎后失代償期肝硬化患者病例共87例。其中37例患者自愿選擇采取臍血間充質干細胞移植治療作為實驗組，剩余50例患者選擇采取普通內科治療作為對照組。

研究表示，臍血間充質干細胞移植可以有效改善失代償期肝硬化患者肝臟功能，降低血清轉氨酶水平，改善凝血功能，提高血清白蛋白水平，減少腹水量，降低患者肝功能Child評分等級，且能延緩并逆轉肝硬化進展程度。同時經(jīng)移植后患者生活質量評分較術前有明顯提高并且未發(fā)現(xiàn)與注射相關的不良反應。

2020年7月10日，廣州中山大學附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細胞研究治療》上發(fā)表了一篇關于‘臍帶間充質干細胞對乙肝相關肝衰竭和肝硬化長期治療的增強治療效果’的臨床研究案例。^【2】

本次研究共59例患者符合肝硬化診斷標準。

肝硬化組經(jīng)臍帶間充質干細胞（UCMSCs）治療后各時間點的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及總膽紅素（TBIL）均較基線時明顯降低。UCMSC治療4周后，接受UCMSCs延長治療的患者TBIL下降幅度大于終止UCMSCs治療的患者。

研究結論表明，外周輸注UCMSCs對肝硬化患者有良好的治療效果；延長療程可提高UCMSCs對終末期肝病，尤其是肝硬化患者的療效。

2021年干細胞治療肝硬化患者的臨床案例

2021年11月10日，湖北省黃岡市中心醫(yī)院聯(lián)合華中科技大學同濟醫(yī)學院武漢市中心醫(yī)院在期刊《實用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體骨髓干細胞經(jīng)肝動脈肝內移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究’的臨床研究案例。^【3】

研究發(fā)現(xiàn)，在治療24w末，研究組血清總膽紅素水平、血清透明質酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原水平，顯著低于對照組。

血清白蛋白、血清前白蛋白水平、外周血CD3⁺和CD4⁺細胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值，顯著高于對照組。

研究組Child-Pugh評分為（7.8±1.7）分，顯著低于對照組，MELD評分為（14.3±2.8）分，顯著高于對照組。

臨床結果表明，采用自體骨髓干細胞經(jīng)肝動脈肝內移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可有效改善肝功能，安全，值得臨床進一步驗證。 

2021年11月29日，王福生院士團隊在國際期刊雜志《國際肝病學雜志》上發(fā)表了一篇關于‘間充質干細胞治療失代償性肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析’的臨床研究成果。^【4】

本項前瞻性、開放性、隨機對照研究納入了219名失代償性肝硬化患者，分為對照組 (n=111) 和臍帶間充質干細胞 (UC-MSC) 治療組 (n=108)，所有患者均在 2010年10月至2017年10月期間接受了隨訪。

隨訪13至75個月，治療組總生存率明顯高于對照組。UC-MSC治療明顯改善肝功能，隨訪48周，血清白蛋白、凝血酶原活動度、膽堿酯酶、總膽紅素水平明顯改善。UC-MSC組未見明顯副作用或治療相關并發(fā)癥。

研究結論表明，UC-MSC療法不僅耐受性良好，還能顯著提高失代償性肝硬化患者的長期生存率和肝功能。因此，UC-MSC藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

2022年干細胞治療肝硬化患者的臨床案例

2022年3月20日，空軍軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院在《中華肝病雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體外周血干細胞回輸對失代償期肝硬化患者遠期療效的影響研究’的臨床研究案例。^【5】

本次研究納入2005年8月至2012年2月空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科完成自體外周血干細胞（PBSC）治療的失代償期肝硬化患者資料287例。

研究發(fā)現(xiàn)，PBSC組10年生存率高于對照組。膽堿酯酶、白蛋白、國際標準化比值、Child-Turcotte-Pugh評分、終末期肝病模型評分等指標在PBSC治療后3個月至1年內逐漸恢復，經(jīng)長達10年的隨訪，遠期生存率穩(wěn)定在較理想水平。PBSC組肝細胞癌發(fā)病年齡晚于對照組。

結論：本項長達十余年的長期觀察隨訪研究證實，PBSC治療可為失代償期肝硬化患者帶來長期獲益，且具有良好的長期安全性。

2022年8月22日，復旦大學上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科牽頭在期刊《實驗治療醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘B超引導下自體骨髓細胞肝內注射治療乙型肝炎相關失代償性肝硬化的療效觀察’的臨床研究案例。^【6】

本次研究共納入了108例失代償性肝硬化患者。分為常規(guī)藥物治療組（對照組，30例）、右大網(wǎng)膜靜脈輸注（ABMNCs）組（觀察組1，38例）和B超引導下肝臟注射ABMNCs組（觀察組2，40例）。

治療后觀察1、2組肝臟合成（凝血酶原時間、白蛋白、腹水）和分泌（總膽紅素）功能均較對照組明顯改善（P<0.01），骨髓造血功能也較對照組明顯改善，治療結束時觀察1組骨髓造血功能（白細胞、血小板、血紅蛋白）較觀察2組明顯改善。

隨訪1年，觀察2組病死率為2.5%（1/40），明顯低于對照組20%（6/30）。B超引導下肝內注射ABMNCs治療DLC療效明顯優(yōu)于常規(guī)藥物治療。

2023年干細胞治療肝硬化患者的臨床案例

2023年5月3日，中山大學附屬第三醫(yī)院感染科在行業(yè)期刊《干細胞轉化醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘血小板與臍帶間充質干細胞治療乙肝相關慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關系的初步臨床研究’的案例分析。^【7】

本研究共納入59例肝硬化患者。與短程臍帶間充質干細胞治療組（≤4次）相比，長程臍帶間充質干細胞治療組（>4次）肝硬化患者整體呈升高趨勢，年輕肝硬化患者（<45歲）血小板水平明顯高于年齡較大肝硬化患者（≥45歲）。

2023年12月30日，中國人民解放軍醫(yī)學院聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院在《英國醫(yī)學雜志公開賽》上發(fā)表了一篇關于‘人類臍帶間充質干細胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1)：劑量遞增、I期試驗方案’的招募臨床試驗方案。^【8】

本研究為一項開放標簽、劑量遞增、單臂I期試驗。將按照“3+3”規(guī)則，向每組患者（5.0×10⁷、1.0×10⁸、1.5×10⁸或2.0×10⁸細胞）注射預定劑量的UC-MSCs單次注射。

主要評估指標包括不良事件發(fā)生率和從基線到第28天的終末期肝病模型 (MELD) 評分變化。次要評估指標將在基線和每個隨訪點進行評估。

倫理與傳播： 本研究已獲中國人民解放軍總醫(yī)院批準（批準號：2018-107-D-4）。研究完成后，研究結果將發(fā)表在同行評審期刊上。

試驗注冊號： NCT05227846。

2024年干細胞治療肝硬化患者的臨床案例

2024年6月，學術期刊《健康與醫(yī)學中的替代療法》上發(fā)表了一篇關于‘干細胞療法治療肝硬化的有效性和安全性：隨機對照試驗的薈萃分析’的研究成果。^【9】

共檢索了1209 篇文章，從中選擇了10項研究用于分析干細胞移植（SCT）與肝硬化臨床結局之間的關聯(lián)。

研究結果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，干細胞移植治療肝硬化患者1個月后MELD評分和INR降低，3個月時Child-Pug評分降低，3個月時血小板計數(shù)增加，1個月后ALB水平升高。

研究表明，干細胞移植治療可升高ALB水平，緩解MELD評分和INR，短期降低Chile-Pugh評分，增加血小板水平。它可能是肝硬化患者的潛在治療選擇。

2024年10月2日，黑龍江七臺河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關于‘自體骨髓間充質干細胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效’的臨床研究案例。^【10】

選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水（難治性）患者64例。

研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于參照組（P<0.05）。治療后觀察組腹水深度等指標優(yōu)于參照組,肝腎功能指標優(yōu)于參照組，24h尿量多于參照組。

結論表示，自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效，加速腹水吸收，降低患者體質量及腹圍值，保護肝腎功能，增加排尿量。

干細胞治療肝硬化臨床研究進展

截止2024年10月21日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療肝硬化的臨床研究項目有76項，已完成的到達20項。

結論

總而言之，研究表明，干細胞在治療肝硬化上前景廣闊，有望成為治療肝硬化的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在肝硬化領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】黃海鑫.人臍血間充質干細胞移植治療失代償期肝硬化的安全性及有效性研究[D].遵義醫(yī)科大學,2020.DOI:10.27680/d.cnki.gzyyc.2020.000463.

【2】Jia Y, Shu X, Yang X, Sun H, Cao H, Cao H, Zhang K, Xu Q, Li G, Yang Y. Enhanced therapeutic effects of umbilical cord mesenchymal stem cells after prolonged treatment for HBV-related liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther. 2020 Jul 10;11(1):277. doi: 10.1186/s13287-020-01787-4. PMID: 32650827; PMCID: PMC7350639.

【3】王菁,畢寧,方亮,等.自體骨髓干細胞經(jīng)肝動脈肝內移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究[J].實用肝臟病雜志,2021,24(06):887-890.

【4】Shi, M., Li, YY., Xu, RN. et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int 15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

【5】Cui LN, Wang XF, Sun RQ, Deng J, Gao ZJ, Zhou XM, Guo CC, Jia G, Shang YL, Yang CM, Han Y. [Study of the effects of long-term outcomes of autologous peripheral blood stem cell reinfusion in patients with decompensated cirrhosis]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2022 Mar 20;30(3):279-284. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20220228-00091. PMID: 35462483.

【6】Li L, Si Y, Cheng M, Lang L, Li A, Liu B. Therapeutic effect of autologous bone marrow cells injected into the liver under the guidance of B?ultrasound in the treatment of HBV?related decompensated liver cirrhosis. Exp Ther Med. 2022 Aug 22;24(4):633. doi: 10.3892/etm.2022.11570. PMID: 36160909; PMCID: PMC9468850.

【7】Ka Zhang, Yifan Jia, Xin Shu, Xiaoan Yang, Haixia Sun, Hong Cao, Yongyu Mei, Canhui Xiao, Relationship Between Platelets and the Clinical Efficacy of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for HBV-Related Acute-on-Chronic Liver Failure and Liver Cirrhosis: A Preliminary Clinical Study, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 6, June 2023, Pages 325–333, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad023

【8】Wang Z, Li T, Zhang Z, Yuan M, Shi M, Wang FS, Linghu EQ, Shi L. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for the treatment of decompensated cirrhosis (MSC-DLC-1): a dose-escalation, phase I trial protocol. BMJ Open. 2023 Dec 30;13(12):e078362. doi: 10.1136/bmjopen-2023-078362. PMID: 38159943; PMCID: PMC10759077.

【9】Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Deng Q. Effectiveness and Safety of Stem Cell Therapy in Liver Cirrhosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Altern Ther Health Med. 2024 Jun;30(6):246-253. PMID: 37944965.

【10】Clinical Efficacy of Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the
Treatment of Patients with Refractory Cirrhotic Ascites Lianqing Li, Haibo Chen*, Hongfei Zhao, Jiping Zhu, Shaofeng Li Qitaihe People’s Hospital, Qitaihe 154600, Heilongjiang Province, China Oncology Treatment Discovery, 2024, Volume 2, Issue 3 http://ojs.bbwpublisher.com/index.php/OTD Online ISSN: 2981-8079

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