間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有廣泛免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的多向分化基質(zhì)細(xì)胞。基于MSC的療法廣泛用于治療各種病癥，包括骨和軟骨疾病、心臟缺血、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。除了MSC，研究源自MSC的外泌體 (MSC-Exo) 的治療特性也很有前景。在這方面，科學(xué)界對(duì)研究MSC和MSC-Exo在治療牛皮癬方面的治療特性感興趣也就不足為奇了。

間充質(zhì)干細(xì)胞和外泌體在治療銀屑病的臨床研究的最新進(jìn)展

近期，根據(jù)發(fā)表在期刊雜志《Biomolecules 》上的一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)其多能性來(lái)治療牛皮癬”文章稱干細(xì)胞治療牛皮癬是一種新興的治療方法，近年來(lái)在臨床研究中顯示出干細(xì)胞治療銀屑病具有一定的潛力和安全性。

該文獻(xiàn)綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在治療銀屑病的臨床前和臨床研究的最新進(jìn)展，并討論了它們?cè)谠摷膊≈委熤械淖饔脵C(jī)制。

01銀屑病與間充質(zhì)干細(xì)胞簡(jiǎn)介

銀屑病是臨床上最常見(jiàn)的異質(zhì)性、免疫介導(dǎo)、炎癥性終身皮膚病之一 。銀屑病的特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生以及T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC)、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。銀屑病的病因尚不清楚，但似乎與遺傳、免疫和環(huán)境因素有關(guān)。

牛皮癬，也稱為銀屑病，是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括遺傳、免疫和環(huán)境因素。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有自我更新能力的多向分化基質(zhì)細(xì)胞（脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞）。MSC具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力。

除MSC外，其外泌體 (MSC-Exo) 的治療效果也正在得到廣泛研究。這主要是因?yàn)楦杉?xì)胞衍生的外泌體與干細(xì)胞相比具有多種優(yōu)勢(shì)，包括無(wú)免疫原性、無(wú)輸注毒性、易于獲取、易于儲(chǔ)存，并且沒(méi)有致瘤潛力和倫理問(wèn)題。

因此，科學(xué)界對(duì)研究MSCs和MSC-Exo在治療銀屑病方面的治療特性感興趣也就不足為奇了。本綜述總結(jié)了MSCs和MSC-Exo在治療銀屑病方面的臨床前和臨床研究的最新進(jìn)展，并討論了它們?cè)谠摷膊≈委熤械闹委熥饔脵C(jī)制。

02牛皮癬的發(fā)病機(jī)制

遺傳因素：銀屑病具有明顯的家族聚集性。研究表明，HLA基因，特別是HLA-C*06:02等特定基因變體，與銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。這些基因在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起重要作用，特別是在抗原呈遞過(guò)程中。

免疫系統(tǒng)異常：免疫系統(tǒng)的異常活化是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵。特別是Th17細(xì)胞的過(guò)度激活，它們釋放的IL-17和IL-22等促炎因子促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)。此外，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，如IFN-γ的釋放，也參與銀屑病的病理過(guò)程。

環(huán)境因素：環(huán)境因素如應(yīng)激、感染、生活習(xí)慣（如吸煙、飲酒）和某些藥物反應(yīng)都可能誘發(fā)或加重銀屑病。例如，上呼吸道感染可能觸發(fā)點(diǎn)滴狀銀屑病，而高糖、高脂飲食可能加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

感染因素：某些細(xì)菌、病毒或真菌感染被認(rèn)為可以激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，從而促進(jìn)銀屑病病變的形成和發(fā)展。

綜上所述，牛皮癬的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素的相互作用。這些因素共同導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異?；罨?，引發(fā)表皮細(xì)胞的過(guò)度增殖和炎癥反應(yīng)，最終形成銀屑病的病變。

03牛皮癬的癥狀和體征

牛皮癬，也稱為銀屑病，是一種慢性皮膚病，其癥狀和體征主要包括：

1. 銀屑病斑塊：最常見(jiàn)的癥狀是銀白色的鱗屑病斑塊形成于皮膚表面，這些斑塊通常是紅色或粉紅色的，具有明顯的鱗屑覆蓋，有時(shí)會(huì)呈現(xiàn)不規(guī)則或丘狀。

2. 皮膚炎癥：在牛皮癬病灶周圍，皮膚可能會(huì)出現(xiàn)紅斑、炎癥和腫脹。有時(shí)，這些炎癥可能會(huì)導(dǎo)致局部疼痛或灼痛感。

3. 瘙癢和不適：牛皮癬病灶通常會(huì)引起瘙癢和刺痛感，尤其在病灶擴(kuò)張或劇烈干燥的時(shí)候。

4. 皮膚干燥和開(kāi)裂：牛皮癬患者常常會(huì)有皮膚干燥的癥狀，這可能導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)裂縫或疼痛。

5. 可見(jiàn)病灶：牛皮癬通常會(huì)在身體的特定區(qū)域產(chǎn)生病變，包括頭皮、膝蓋、肘部、腰部、骨盆區(qū)域和指甲。病灶的大小和形狀可能各不相同，可以是小塊的點(diǎn)狀病灶，也可以是較大的斑塊。

6. 可逆蘇聯(lián)征：牛皮癬的病灶表面常常出現(xiàn)小點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，被稱為可逆蘇聯(lián)征。

7. 指甲改變：包括點(diǎn)狀凹陷、橫溝、甲渾濁、甲分離及甲下積膿等。

8. 關(guān)節(jié)癥狀：部分牛皮癬患者可能還經(jīng)歷關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬，這種情況被稱為牛皮癬關(guān)節(jié)炎，可累及手、膝和踝關(guān)節(jié)等。

9. 心理影響：由于外觀上的明顯變化和癥狀的不適，牛皮癬患者可能經(jīng)歷焦慮、抑郁和社交困難等心理問(wèn)題。

牛皮癬的癥狀和體征的程度因人而異，嚴(yán)重程度也不一樣，對(duì)于不同的患者，癥狀可能會(huì)有所不同，且癥狀可能會(huì)間歇出現(xiàn)或加重。

04牛皮癬的治療方法

治療方法的決定應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行，并根據(jù)患者的病史進(jìn)行個(gè)性化應(yīng)用。

根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，潛在的治療方法包括全身生物制劑治療，即使用單克隆抗體，即IL-17、TNF-α、IL-12、IL-23抑制劑（如英夫利昔單抗、ixekizumab、secukinumab、apremilast）或皮質(zhì)類固醇注射；口服免疫抑制劑（甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素A等）治療；局部表面制劑治療（含類固醇激素、維生素D3等的乳膏）；光療（紫外線照射）；以及針對(duì)淋巴細(xì)胞的選擇性毒素（DAB389IL-2）。

此外，細(xì)胞療法是一種有效且安全的治療該疾病的方法。特別是，MSC和MSC衍生的外泌體的應(yīng)用在調(diào)節(jié)銀屑病的炎癥和組織修復(fù)方面起著至關(guān)重要的作用。

表1和圖1總結(jié)了牛皮癬的類型、導(dǎo)致該疾病的危險(xiǎn)因素、治療方法及其副作用的一般信息。

（A）牛皮癬的內(nèi)在和外在風(fēng)險(xiǎn)因素、身體常見(jiàn)部位以及牛皮癬的類型。（B）治療類型及其副作用。

05間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療銀屑病的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：

1.免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs能夠通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制炎癥引起的過(guò)度免疫應(yīng)答，保護(hù)相鄰組織。它們對(duì)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞都有調(diào)節(jié)作用，從而修復(fù)機(jī)體由于炎癥引起的組織損傷。

2. 抑制T淋巴細(xì)胞活化：T淋巴細(xì)胞的過(guò)度激活是牛皮癬的主要原因之一。MSCs具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠抑制Th1、Th17、Th22等T淋巴細(xì)胞亞群的活性，減少IFN-γ等炎癥/促炎因子的釋放，緩解患者自身免疫水平。

3. 促進(jìn)表皮細(xì)胞再生：MSCs能分化成新的表皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和抗凋亡，修復(fù)皮膚病變，減少白色鱗片的積聚，實(shí)現(xiàn)皮膚組織的再生。

4. 旁分泌途徑：銀屑病患者表皮干細(xì)胞分泌的異常細(xì)胞因子可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。MSCs治療可以在體內(nèi)調(diào)節(jié)異常的表皮干細(xì)胞，通過(guò)旁分泌去除異常的細(xì)胞因子，糾正表皮干細(xì)胞的異常分泌作用，創(chuàng)造良好的表皮微環(huán)境。

5. 清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物：MSCs能夠清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物，降低免疫抑制和抗氧化活性，對(duì)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

6. 調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡：在銀屑病疾病進(jìn)程中，輔助性T細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）失衡是導(dǎo)致銀屑病免疫功能紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。MSCs對(duì)Th17/Treg平衡具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）抗原的呈遞，促進(jìn)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，導(dǎo)致Th17/Treg比例下降。

7. MSCs及外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs衍生的胞外囊泡（EV），包括外泌體（Exo）和微泡（MV），在細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和物質(zhì)傳遞中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ刺激間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外囊泡可以減輕銀屑病癥狀，降低炎癥因子在脾臟和皮膚病變中富集。

這些機(jī)制共同作用，使得間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療牛皮癬的一種有前景的新方法。

06間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床研究

多項(xiàng)臨床研究已證明各種類型的MSC在銀屑病治療中具有良好的治療效果。

2016年，中國(guó)北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科胡晨博士等人使用UC-MSC治療了兩名長(zhǎng)期緩解期尋常型銀屑病患者。一名患者在自體造血干細(xì)胞移植后接受了單劑量UC-MSC，結(jié)果在12個(gè)月內(nèi)皮膚完全恢復(fù)，治療后5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。第二名患者在三周內(nèi)接受了三次UC-MSC輸注，隨后又接受了兩次輸注作為鞏固治療，并在四年內(nèi)無(wú)癥狀出現(xiàn)。

一些臨床研究也采用了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。

2021年11月，廣東省中醫(yī)院發(fā)表了關(guān)于脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）治療牛皮癬的單臂試點(diǎn)臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽的試點(diǎn)研究涉及7名中度至重度牛皮癬受試者，其中4名患者完成了試驗(yàn)，2名參與者完成了為期一年的隨訪。研究結(jié)果表明，靜脈注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，可能是治療牛皮癬患者的一種治療選擇。

多項(xiàng)研究也指出了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。

2022年，中南大學(xué)的臨床研究團(tuán)隊(duì)Cheng等人于2022年進(jìn)行了一項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)，其中17名銀屑病患者接受了UC-MSC輸注，部分患者的PASI改善了47.1%，其中35.3%的患者PASI改善了75%以上。該研究還進(jìn)一步顯示了免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)，其特征是Tregs和記憶T細(xì)胞增加，同時(shí)Th17細(xì)胞和血清IL-17水平降低。

其他臨床案例：

意大利摩德納-雷焦·艾米里亞大學(xué)的臨床研究人員用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療了兩例尋常型牛皮癬患者，皮損消失，且均保持四年或五年無(wú)復(fù)發(fā)。

美國(guó)加州洛馬林達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臨床研究人員報(bào)告了一例19歲男性患者，患有嚴(yán)重斑塊型牛皮癬5年，對(duì)多種局部和全身治療無(wú)效，接受了同種異體人牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞治療。在5次輸注后實(shí)現(xiàn)了完全消退，隨訪三年未復(fù)發(fā)。

也有臨床研究評(píng)估了脂肪組織來(lái)源的MSC-Exo治療銀屑病的安全性和有效性。

2024年，在一項(xiàng)I/II期臨床研究中，患者皮內(nèi)注射三種劑量的外泌體（每cm2銀屑病皮膚50μg、100μg和200μg），并使用靶病變?cè)u(píng)估評(píng)分 (TLAS)、組織病理學(xué)分析和免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果。研究表明，200μg劑量顯著減少了紅斑、硬結(jié)和病變厚度。此外，雖然 IL17、TNF-α和CD3等炎癥標(biāo)志物減少，但抗炎標(biāo)志物FOXP3增加。該臨床研究發(fā)表在《Life Sciences》期刊雜志上。

使用MSC（包括MSC-Exo）治療銀屑病已顯示出顯著的前景，可有效減輕銀屑病癥狀并維持長(zhǎng)期緩解，且副作用最小。建議進(jìn)一步的研究應(yīng)側(cè)重于大規(guī)模試驗(yàn)和治療方案的優(yōu)化，以將MSC和MSC-Exo完全整合到標(biāo)準(zhǔn)銀屑病治療中。

本節(jié)中描述的MSC和MSC-Exo在治療銀屑病患者中的治療特性的臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)在表2中。

07結(jié)論

牛皮癬是一種慢性炎癥性自身免疫性皮膚病，是由于免疫系統(tǒng)細(xì)胞成分激活不足而引起的。T淋巴細(xì)胞亞群的激活是牛皮癬發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。其增殖和分化過(guò)程的中斷被認(rèn)為是過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的結(jié)果，這些因子會(huì)增強(qiáng)皮膚病變。

現(xiàn)代治療方法不能解決疾病的原因或緩解癥狀。MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性已在臨床研究中成功用于治療自身免疫性疾病。使免疫狀態(tài)正?；梢越沂九Ｆぐ_的原因，是最有前途的治療方法。

使用MSC-Exo是一種更方便、更安全的治療方法，目前正在多項(xiàng)臨床研究中進(jìn)行測(cè)試。MSC的治療效果可能因遞送方案、MSC群體和細(xì)胞藥物遞送條件而異。MSC能夠誘導(dǎo)各種免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，這取決于促炎或免疫抑制表型。其他限制包括其擴(kuò)散能力、壽命、污染可能性和排斥能力。

最近，研究證實(shí)MSC在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)治療效果主要是由于通過(guò)分泌體（通過(guò)外泌體）的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)，而不是再生能力。這增加了使用外泌體治療牛皮癬而不是使用間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)先權(quán)。

參考資料：Dairov, A.; Sekenova, A.; Alimbek, S.; Nurkina, A.; Shakhatbayev, M.; Kumasheva, V.; Kuanysh, S.; Adish, Z.; Issabekova, A.; Ogay, V. Psoriasis: The Versatility of Mesenchymal Stem Cell and Exosome Therapies. Biomolecules 2024, 14, 1351. https://doi.org/10.3390/biom14111351

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