糖尿病腎病 (DN) 是最常見的糖尿病 (DM) 微血管并發(fā)癥之一，通常以終末期腎病 (ESRD) 告終。迄今為止，由于DN的臨床治療仍較為復(fù)雜，ESRD已成為糖尿病患者死亡的主要原因。

在我國(guó)終末期腎病患者中，15%以上為DN。傳統(tǒng)的治療方法包括嚴(yán)格控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效多不理想，不能有效阻止患者病情的進(jìn)行性惡化，直至腎衰竭。

臨床上迫切需要找到一種治療糖尿病腎病安全有效的新方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有多分化潛能和旁分泌功能，近年來(lái)在細(xì)胞治療中引起了廣泛關(guān)注。越來(lái)越多的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的機(jī)制和治療效果的研究出現(xiàn)了。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的作用機(jī)制

2021年，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝與內(nèi)分泌科在《Frontiers》子刊免疫學(xué)前沿雜志上發(fā)表了關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的多重治療作用》，綜述主要為間充質(zhì)干細(xì)胞治療作為糖尿病腎病改善的有希望的策略提供了平衡和公正的觀點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的作用機(jī)制

糖尿病腎病常在糖尿病患者持續(xù)高血糖期間發(fā)生，進(jìn)而發(fā)展為慢性腎病終末期腎病。高血糖和腎功能障礙都是緩解DN進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病治療中主要通過兩個(gè)途徑發(fā)揮作用，包括控制高血糖和減輕腎損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過促進(jìn)胰島細(xì)胞再生、降低胰島素抵抗、改善胰島功能來(lái)緩解高血糖，從而減輕高血糖引起的腎損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過以下方式直接挽救腎臟損傷多種機(jī)制。大量研究表明，MSCs治療通過對(duì)抗炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)血管生成來(lái)改善腎功能。這些機(jī)制中只有一部分已被揭示，而大多數(shù)機(jī)制仍有待探索。詳細(xì)方面如圖1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過兩種途徑緩解糖尿病腎病進(jìn)展：

1. 通過胰島功能恢復(fù)、胰島細(xì)胞增殖和胰島素敏感性改善來(lái)降低血糖。

2. 作用于腎臟炎癥、纖維化，保護(hù)腎臟相關(guān)細(xì)胞，促進(jìn)血管生成。間充質(zhì)干細(xì)胞在血糖控制中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞在β細(xì)胞再生中的作用

MSCs具有強(qiáng)大的β細(xì)胞再生潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，WJ-MSCs逐漸降低糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平和空腹血清C肽水平。一項(xiàng)對(duì)172名糖尿病患者進(jìn)行WJ-MSCs治療的六項(xiàng)研究的薈萃分析表明，WJ-MSC移植可以改善T1DM和T2DM的HbA1c%以及C肽水平。

胰島素抵抗中的間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞也參與改善胰島素敏感性。胰島素抵抗是DM病理過程中的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，尤其是在2型糖尿病中。胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素敏感性降低，導(dǎo)致血糖難以恢復(fù)到正常水平和持續(xù)性高血糖。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)還通過其他機(jī)制參與血糖控制。間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)一些免疫因子和細(xì)胞為β細(xì)胞生存提供適宜的環(huán)境。布馬扎等人。證明在MSCs處理下T細(xì)胞細(xì)胞因子發(fā)生了改變，CD4+/Foxp3+和CD8+/Foxp3+T細(xì)胞的頻率增加，增強(qiáng)了β細(xì)胞功能。

如上所述，MSCs治療可以通過減少炎癥因子、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和免疫功能來(lái)減輕胰島素抵抗。

胰島功能障礙中的間充質(zhì)干細(xì)胞

還有其他證據(jù)表明MSCs能夠降低血糖。在DM治療中，特別是對(duì)于1型糖尿病，胰島功能障礙是關(guān)鍵的治療重點(diǎn)。圍繞胰島移植的傳統(tǒng)治療已經(jīng)研究了幾十年，但結(jié)果是不可預(yù)測(cè)和模棱兩可的。值得注意的是，最新研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以提高移植胰島的功能和存活率。

一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs與胰島共同移植可增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。此外，MSCs對(duì)胰島的這種治療效果可以在缺氧前的條件下得到改善。這些結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有利于改善胰島功能，提示間充質(zhì)干細(xì)胞治療可作為高血糖恢復(fù)的前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞在腎損害中的作用

DN治療中的高血糖控制和胰島細(xì)胞保護(hù)是延緩糖尿病引起的腎損害的有效方法。然而，對(duì)腎功能的直接保護(hù)和修復(fù)具有更大的意義和效率。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫環(huán)境，減少纖維化形成，促進(jìn)血管生成。此外，這些過程中的大多數(shù)是通過外泌體介導(dǎo)的旁分泌功能完成的，這表明外泌體在腎功能恢復(fù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞在抗炎和抗纖維化中的作用

目前認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中炎癥似乎與DN過程相關(guān)，導(dǎo)致代謝紊亂。越來(lái)越多的關(guān)于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及DN發(fā)病機(jī)制中促炎細(xì)胞因子分泌的研究為DN治療提供了線索。

間充質(zhì)干細(xì)胞直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞遷移和過濾，從而減少炎癥激活。眾所周知，巨噬細(xì)胞在炎癥過程中起重要作用，大量研究集中在巨噬細(xì)胞上。已經(jīng)證明MSCs衍生的HGF抑制MCP-1表達(dá)以防止巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

總之，MSCs通過影響免疫細(xì)胞過濾來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。此外，EMT 和纖維化過程與DN中MSCs的抗炎作用一起延遲。

間充質(zhì)干細(xì)胞在足細(xì)胞保護(hù)中的作用

足細(xì)胞被認(rèn)為是腎臟過濾膜結(jié)構(gòu)的第三層，防止尿液中的蛋白質(zhì)流失。研究表明，在持續(xù)的高葡萄糖刺激下，足細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致白蛋白尿，進(jìn)而損害腎功能。因此，足細(xì)胞損傷是糖尿病腎臟明顯的病理現(xiàn)象。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MSCs注射和移植可以減少白蛋白尿并改善腎功能，這表明MSCs可以保護(hù)足細(xì)胞免受功能障礙和損傷。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以減輕足細(xì)胞氧化應(yīng)激以及足細(xì)胞死亡，從而挽救腎功能障礙并減緩DN進(jìn)程。

間充質(zhì)干細(xì)胞在促血管生成中的作用

組織修復(fù)和新血管生成是腎臟修復(fù)的另一個(gè)重要過程。研究人員發(fā)現(xiàn)，含有MSCs分泌因子的培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)血管生成。

已發(fā)現(xiàn)人胚胎MSCs可以挽救CKD大鼠的血管損傷，研究人員認(rèn)為MSCs的條件培養(yǎng)基可能有助于保護(hù)血管損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體在糖尿病腎病中的作用

外泌體是幾乎所有類型細(xì)胞分泌的囊泡，已被證明在DN的MSC 治療中發(fā)揮重要作用。MSCs衍生的外泌體通過前面提到的方面參與緩解DN進(jìn)展，包括高血糖控制和腎功能保護(hù)。

總體而言，表1涵蓋了不同來(lái)源的MSCs在腎臟保護(hù)方面的具體功能。列出了間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的因子以及參與腎功能恢復(fù)的DN模型。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的局限性和潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的局限性

間充質(zhì)干細(xì)胞在腎功能緩解方面表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，為新型 DN治療提供了理想的前景。然而，由于幾個(gè)原因，將MSCs治療從工作臺(tái)傳遞到床邊的進(jìn)展非常緩慢。MSCs的數(shù)量和質(zhì)量是臨床應(yīng)用最具挑戰(zhàn)性的。

對(duì)于數(shù)量，盡管MSCs分離和擴(kuò)增成非克隆基質(zhì)細(xì)胞群的程序已根據(jù)國(guó)際細(xì)胞與基因治療學(xué)會(huì) (ISCT) 標(biāo)準(zhǔn)化，但來(lái)自不同供體甚至不同組織的MSCs具有不同的增殖率和能力。同時(shí)，每個(gè)非克隆的MSCs群體可能含有不同比例的干細(xì)胞，這可能會(huì)影響總?cè)后w的生物學(xué)特性。

就質(zhì)量而言，MSCs離體擴(kuò)增不可避免地導(dǎo)致細(xì)胞衰老，這將降低 MSCs的能力，包括分化能力、遷移能力以及再生能力。另一個(gè)必須考慮的問題是MSCs移植的安全性。

一些研究證明了MSCs在DM中的功效，但已在表2中列出

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的潛力

如上所述，來(lái)自不同供體的具有不同能力的MSCs，來(lái)自健康人的MSCs的能力優(yōu)于來(lái)自患者的MSCs。雖然具有較少免疫排斥的自體MSC顯示出比其他個(gè)體的MSC更好的潛力，這與自體MSC的再生和功能受損相矛盾。

因此，一些研究集中在MSCs修飾和共培養(yǎng)，以提高M(jìn)SC在細(xì)胞治療中的能力。已發(fā)現(xiàn)用特定物質(zhì)和生長(zhǎng)環(huán)境預(yù)處理MSCs可增強(qiáng)MSCs在DN中的治療效果。一般途徑如圖2所示。

未來(lái)研究方向

糖尿病患病率的增加和較低的治療效果使腎功能受損不可避免。同樣，糖尿病的無(wú)效治療往往以慢性腎病和終末期腎病告終，導(dǎo)致腎移植甚至死亡。間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法為糖尿病和糖尿病腎病帶來(lái)了前瞻性的治療方法。

據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞參與糖尿病腎病中的血糖降低、抗炎、抗纖維化、足細(xì)胞保護(hù)和促血管生成過程。此外，研究人員研究了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)外泌體在間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果中起重要作用。

然而，腎損傷經(jīng)常伴有間充質(zhì)干細(xì)胞功能的損害，導(dǎo)致自體間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果降低。在這種情況下出現(xiàn)了有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞功能恢復(fù)的研究。間充質(zhì)干細(xì)胞功能恢復(fù)涉及臨床藥物、激素等因素通過提高間充質(zhì)干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分泌能力。

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用中面臨一些挑戰(zhàn)，但間充質(zhì)干細(xì)胞憑借多種緩解糖尿病腎病的機(jī)制，成為了糖尿病腎病治療的熱點(diǎn)研究方向，相信不久的將來(lái)干細(xì)胞療法為糖尿病腎病治療提供了光明的未來(lái)。

參考資料：https://doi.org/10.3389/fendo.2021.671566

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