引言：急性腎損傷 (AKI) 是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，與高死亡率、長(zhǎng)住院時(shí)間和高醫(yī)療資源消耗有關(guān)。大約四分之一的AKI幸存者會(huì)發(fā)展為慢性腎病。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有抗細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和促血管生成特性的多能干細(xì)胞。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療急性腎損傷的潛在新療法。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但結(jié)果不一致。該試驗(yàn)調(diào)查了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷后是否可以改善腎臟恢復(fù)和死亡率。

方法和分析：100名患有嚴(yán)重AKI的受試者將參加這項(xiàng)患者設(shè)盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。參與者將被隨機(jī)分配在第0天和第7天接受兩劑MSC或安慰劑（鹽水）。將使用市售的ELISA試劑盒測(cè)量腎損傷和修復(fù)的尿液生物標(biāo)志物。主要結(jié)果指標(biāo)是輸注MSC后前28天內(nèi)腎功能水平的變化。

倫理與傳播：該研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究結(jié)果將通過(guò)公共和科學(xué)渠道傳播。

試用注冊(cè)號(hào)：NCT04194671。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案

急性腎損傷（AKI）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其特點(diǎn)是腎功能突然喪失，對(duì)發(fā)病率和死亡率有重要影響。較高的血清肌酐與AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。重度AKI患者，即在48小時(shí)內(nèi)基線肌酐翻倍或尿量低于0.5mL/kg/小時(shí)超過(guò)12小時(shí)的患者，比輕度AKI患者更容易死亡。

致病因素：急性腎損傷有多種因素，例如手術(shù)、缺氧、藥物、敗血癥、炎癥、機(jī)械創(chuàng)傷、基于導(dǎo)管的干預(yù)、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和移植后程序，都可能導(dǎo)致AKI。AKI主要由缺血再灌注損傷（IRI）、感染和藥物引起，AKI可能發(fā)展為慢性腎?。–KD）甚至終末期腎病。大約25%的AKI幸存者會(huì)發(fā)展為CKD。AKI治療（包括對(duì)癥治療和支持治療）的效果仍然不足。因此，制定有效的治療策略來(lái)治療嚴(yán)重的AKI非常重要。

急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制：包括急性腎小管損傷、活性氧 (ROS) 生成、炎癥反應(yīng)激活、腎小管上皮細(xì)胞凋亡、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子的廣泛釋放。因此，降低免疫反應(yīng)和改善腎組織損傷是AKI的一種潛在治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 已用于許多人類(lèi)疾病的基于細(xì)胞的治療。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用是由于旁分泌作用。已提出間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復(fù)特性。MSC在動(dòng)物模型中顯著減弱急性IRI。因此，MSCs用于AKI治療的臨床應(yīng)用前景廣闊。

• AC607，一種異體MSCs產(chǎn)品；AKI，急性腎損傷；MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞；SBI-101，一種體外基質(zhì)細(xì)胞療法。

已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床研究（表1）。間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟手術(shù)后AKI的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以防止心臟手術(shù)后腎功能的惡化，減少住院時(shí)間和再入院的需要，并改善腎功能的長(zhǎng)期結(jié)果。

然而，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，心臟手術(shù)后輸注同種異體MSC不會(huì)縮短腎功能恢復(fù)的時(shí)間。鑒于尚不清楚MS間充質(zhì)干細(xì)胞是否可以改善急性腎損傷患者的腎功能，并且由于嚴(yán)重急性腎損傷的死亡率很高，這些結(jié)果促使我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn) (RCT) 來(lái)測(cè)試間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性急性腎損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案

方法與分析

我們?cè)趪?yán)重AKI患者中設(shè)計(jì)了一項(xiàng)患者盲法、隨機(jī)、平行安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)；我們將在第0天和第7天隨機(jī)分配患者接受1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg劑量的MSCs或安慰劑。每人的細(xì)胞總數(shù)不超過(guò)1×10⁸個(gè)。這項(xiàng)單中心研究將在中國(guó)北京中國(guó)人民解放軍腎病研究所中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科進(jìn)行。該研究的概述如圖1所示。

任何可能影響患者安全性或有效性結(jié)果的研究設(shè)計(jì)或樣本量的方法學(xué)變化，將在實(shí)施前由倫理委員會(huì)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究參與者

符合以下標(biāo)準(zhǔn)的參與者將被納入：

• (1) 嚴(yán)重AKI，定義為48小時(shí)內(nèi)血清肌酐水平比基線肌酐水平增加兩倍以上和/或尿量持續(xù)<0.5mL/kg/小時(shí)超過(guò)12小時(shí); 將納入前3個(gè)月的最低血清肌酐值作為基線值。如果數(shù)據(jù)不可用，血清肌酐基線值是使用腎病飲食改良研究 (MDRD) 方程估計(jì)的，假設(shè)估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) 為75mL/min*1.73m2; 
• (2) 年齡在18歲至65歲之間；
• (3) 愿意給予書(shū)面知情同意或有法律上可接受的代表愿意提供同意和
• (4) 遵守程序和研究訪問(wèn)時(shí)間表的能力，包括出院后的隨訪。

研究成果

主要結(jié)果是接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)兩組（MSC治療組與安慰劑對(duì)照組）腎功能（肌酐）的差異。這些實(shí)驗(yàn)室測(cè)量結(jié)果在中國(guó)解放軍總醫(yī)院中心臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了分析。

次要終點(diǎn)如下：

• 接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)依賴(lài) RRT。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個(gè)月內(nèi)腎臟完全恢復(fù)（完全恢復(fù)是指存活，免RRT且血清肌酐（SCR）下降至不超過(guò)基線水平的1.5倍。基線肌酐定義為最低血清肌酐納入前3個(gè)月的值；如果數(shù)據(jù)不可用，則使用MDRD方程估計(jì)血清肌酐基線值，假設(shè)eGFR為75 mL/min*1.73m2）。
• 接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)部分腎功能恢復(fù)（部分恢復(fù)是指存活，無(wú)RRT且SCR高于基線肌酐水平1.5倍）。
• 幸存者和接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)死亡的患者的ICU和住院時(shí)間。
• 接受MSC治療后3個(gè)月內(nèi)的不良事件。

討論：嚴(yán)重AKI與患者的高死亡率相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞療法在臨床前和臨床研究中都顯示出最有吸引力的結(jié)果。

目前，在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床試驗(yàn)僅有3項(xiàng)。其中兩篇已經(jīng)完成，一篇正在招募科目。由于兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)論相反，證據(jù)稀缺，這些不一致的結(jié)論還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。我們的研究旨在確定臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)嚴(yán)重急性腎損傷的影響。

試用狀態(tài)：患者招募于2021年12月31日開(kāi)始，并將于2022年12月31日完成。

參考資料：

Yang Y, Gao J, Wang S, et al.Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial.BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

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