腦癱 (CP) 是一組運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育的永久性障礙，通常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙、癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題。其中全球每1000名新生兒就有3名患有腦性癱患，在一些發(fā)展中國(guó)家更高。

腦癱的原因很復(fù)雜，包括圍產(chǎn)期中風(fēng)、低出生體重、出生并發(fā)癥、胎齡、多胎和感染。最近的研究表明，14%的患者可能有致病性單基因突變，而載脂蛋白E（APOE) 基因型與CP的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度相關(guān)。由于腦癱的病因復(fù)雜，大腦的病理變化是高度可變的。此外，一小部分患者的磁共振成像 (MRI) 表現(xiàn)可能完全正常。一項(xiàng)歐洲研究發(fā)現(xiàn)42.5%的CP兒童有白質(zhì)損傷。此外，MRI還顯示基底節(jié)病變、皮質(zhì)/皮質(zhì)下病變、畸形、局灶性梗塞和雜項(xiàng)病變。

腦癱的治療在不斷發(fā)展。傳統(tǒng)的康復(fù)治療，如物理治療、職業(yè)和言語(yǔ)治療、輔助設(shè)備、藥物干預(yù)，以及神經(jīng)切除術(shù)和神經(jīng)切斷術(shù)等手術(shù)對(duì)腦癱幾乎沒有療效。

最近的研究表明，由于干細(xì)胞的多向分化潛能和遷移能力，干細(xì)胞療法可能有效治愈CP。幾項(xiàng)研究調(diào)查了干細(xì)胞在CP動(dòng)物模型中的有效性的潛在機(jī)制。這些研究表明營(yíng)養(yǎng)因子分泌 、神經(jīng)發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、血管生成和神經(jīng)可塑性是其治療效果的關(guān)鍵。越來越多的干細(xì)胞治療研究已針對(duì)包括中風(fēng)在內(nèi)的各種疾病進(jìn)行，肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷和帕金森病。因此，干細(xì)胞移植也被認(rèn)為是治療腦癱的一種有前途且有效的治療方法。

患有CP的兒童在粗大運(yùn)動(dòng)功能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知和其他癥狀（如流涎、情緒變化和語(yǔ)言能力）方面有所改善接受干細(xì)胞輸注后。其中一些改進(jìn)可以用評(píng)級(jí)量表進(jìn)行評(píng)估，而另一些則不能。此外，這些臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)在細(xì)胞亞型、干細(xì)胞的劑量和遞送方法以及患者背景等方面存在很大差異。這些差異使評(píng)估和比較臨床試驗(yàn)的結(jié)果變得困難。因此，在干細(xì)胞可以用作臨床實(shí)踐中的細(xì)胞制劑之前，還需要進(jìn)行更多的研究。

在這里，我們總結(jié)了近期干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)。

大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

2021年，大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究中心在美國(guó)國(guó)家國(guó)立衛(wèi)生研究院網(wǎng)站子刊《Neural Regen Res》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療腦性癱瘓的臨床試驗(yàn)進(jìn)展》綜述，臨床研究表明，傳統(tǒng)的物理療法和康復(fù)療法不能單獨(dú)治愈腦癱。

干細(xì)胞移植是一種新興療法，由于干細(xì)胞的再生和無限增殖能力，已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞治療腦性癱瘓的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索

使用以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PubMed和ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫(kù)中1971年至2020年的腦癱研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)行了電子搜索：（“干細(xì)胞”）或（“臍帶血”) AND (“腦癱”)。

結(jié)果通過標(biāo)題、摘要或項(xiàng)目信息進(jìn)一步篩選。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)只有39項(xiàng)（附加表）1和2)，其中18個(gè)已完成。同時(shí)，一些未在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)也完成并提供了一些參考結(jié)果。我們?cè)赑ubMed中使用關(guān)鍵詞“腦癱”、“臍帶血”和“干細(xì)胞”進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，文章類型僅限于“臨床試驗(yàn)”。共檢索到20篇文章（附加表3）。

用于治療腦癱的干細(xì)胞類型

盡管干細(xì)胞來源豐富，但這些臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞主要來自以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)、胎兒大腦、脂肪和外周血(圖1）。這些組織產(chǎn)生的干細(xì)胞包括間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs)、總有核細(xì)胞 、神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞 , CD133陽(yáng)性富集的骨髓祖細(xì)胞和單核細(xì)胞。

干細(xì)胞治療腦癱患者的遞送途徑和方法

患者特征

這些研究中納入患者的年齡范圍很大——最小的是1個(gè)月大，最大的是32歲。老年患者比例很小，99%的病例年齡小于15歲，主要在1-10歲之間（補(bǔ)充圖1）。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在10個(gè)月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現(xiàn)出更大的改善。

除了年齡，CP的另一個(gè)重要方面是疾病分類。根據(jù)復(fù)雜病因引起的臨床表現(xiàn)，腦癱可分為痙攣型、運(yùn)動(dòng)障礙型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型。盡管所有類型的患者都被納入了不同的臨床試驗(yàn)，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動(dòng)癥、偏癱和低滲性麻痹，但在眾多類型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（補(bǔ)充圖2）。

干細(xì)胞移植治療腦癱的給藥途徑

參與干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的CP患者可以通過多種方式接受干細(xì)胞移植（圖2）。腰椎穿刺和靜脈注射是最常見的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對(duì)較少使用，而鼻腔給藥從未見報(bào)道。

患者通常通過四種途徑接受干細(xì)胞治療——鞘內(nèi)注射、靜脈注射、鼻內(nèi)注射和顱內(nèi)注射。鼻內(nèi)注射是非侵入性的，而鞘內(nèi)和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會(huì)引起一些不良事件。顱內(nèi)是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

干細(xì)胞移植治療腦癱的劑量和療程

目前，干細(xì)胞的劑量和移植沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在六項(xiàng)試驗(yàn)中，根據(jù)公斤體重注射干細(xì)胞，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細(xì)胞。附加表3）。這些試驗(yàn)的劑量不同，此外，來自相同來源的細(xì)胞沒有以相同的劑量給藥。在患有CP的兒童中，干細(xì)胞的最大劑量為5.7±1.52×108/kg外周血單個(gè)核細(xì)胞，而最小劑量為2×106嗅鞘細(xì)胞。已經(jīng)表明，干細(xì)胞的劑量會(huì)影響治療效果，更高的劑量具有更好的治療效果。

研究人員還希望通過優(yōu)化給藥時(shí)間來獲得更好的治療結(jié)果。干細(xì)胞移植的時(shí)間進(jìn)程因研究而異，干細(xì)胞輸注次數(shù)可能與給藥途徑有關(guān)。

研究人員在使用立體定向腦外科手術(shù)時(shí)通常只進(jìn)行一次給藥。相比之下，當(dāng)通過腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時(shí)，研究人員更有可能給予干細(xì)胞2到4次，間隔時(shí)間為3到4天至6個(gè)月。值得注意的是，在5年的隨訪期內(nèi)，接受最多干細(xì)胞注射的6歲中國(guó)女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復(fù)。

一項(xiàng)研究表明，通過比較具有不同移植時(shí)間的兩組，干細(xì)胞治療的療效會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細(xì)胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。干細(xì)胞治療的療效會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細(xì)胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

干細(xì)胞治療腦癱的安全性和有效性

不良事件

在臨床試驗(yàn)中，不良事件引起了人們極大的關(guān)注，并在所有研究中都有記錄（附加表3）。盡管確實(shí)發(fā)生了一些嚴(yán)重的不良事件，但大多數(shù)是輕微的，可以用藥物治療或自然消退。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。在臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見的不良事件是發(fā)熱、惡心和嘔吐以及注射部位疼痛，尤其是腰椎穿刺是細(xì)胞移植的首選方法。

干細(xì)胞移植對(duì)改善腦癱患者身體功能具體表現(xiàn)

粗大運(yùn)動(dòng)功能

所有干細(xì)胞療法都對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生了改善，但改善各不相同。粗大運(yùn)動(dòng)功能改善的評(píng)價(jià)主要包括躺翻滾、坐、爬跪、站立、行走、跑跳。所有來源的干細(xì)胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植6個(gè)月后，患者臥、翻、坐有明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳有明顯改善，比例為38%。在其他使用骨髓干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中也觀察到了類似的結(jié)果。hUCB/UC一種常見的干細(xì)胞來源，對(duì)CP患者的粗大運(yùn)動(dòng)功能也有改善作用。

精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能

與顯著的粗大運(yùn)動(dòng)功能改善相比，精細(xì)運(yùn)動(dòng)變化并不普遍。盡管所有來源的干細(xì)胞都改善了精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能，但并非在所有臨床試驗(yàn)中都觀察到這種效果。只有少數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)告了精細(xì)運(yùn)動(dòng)的改善。

例如，源自胎兒大腦的神經(jīng)祖細(xì)胞可以改善手部運(yùn)動(dòng)、捏捏微小物體和手眼協(xié)調(diào)，約10名雙癱CP患者在自體BMMNC移植后表現(xiàn)出更好的遠(yuǎn)端手部運(yùn)動(dòng), 一個(gè)男孩在接受人類UC-MSC移植后手功能評(píng)分從3級(jí)提高到2級(jí)。此外，外周血單個(gè)核細(xì)胞移植后，42.6%的患者表現(xiàn)出精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的改善。精細(xì)運(yùn)動(dòng)是非常復(fù)雜的功能，改善需要各種肌肉和神經(jīng)的協(xié)調(diào)，包括肌肉張力的調(diào)節(jié)。這可能會(huì)使精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能的提高變得更加困難和持久。

肌肉張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見問題。肌肉緊張失調(diào)導(dǎo)致患者無法完成許多動(dòng)作。一些臨床試驗(yàn)報(bào)告了肌張力下降。阮等人觀察到改良Ashworth評(píng)分從3.4下降到2.0，另一項(xiàng)研究報(bào)告移植后肌肉痙攣從3.8下降到2.1。幾乎所有CP患者在干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出肌張力變化。

認(rèn)識(shí)

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告了干細(xì)胞治療對(duì)認(rèn)知的改善。一些研究報(bào)告稱，骨髓干細(xì)胞移植可改善認(rèn)知能力。

其他

除了上述癥狀外，臨床試驗(yàn)中還報(bào)告了許多其他改善。語(yǔ)言能力增強(qiáng)是干細(xì)胞移植后的常見發(fā)現(xiàn)。其他改進(jìn)，例如自力更生和社會(huì)適應(yīng)能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗(yàn)中也觀察到。

干細(xì)胞治療腦癱有效性的機(jī)制

眾所周知，干細(xì)胞具有分化的能力，在適當(dāng)?shù)臈l件下，可以成為人體內(nèi)任何類型的細(xì)胞。干細(xì)胞還具有無限增殖的能力。干細(xì)胞已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究，對(duì)許多藥物無法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用并且可以分泌細(xì)胞因子。

因此，干細(xì)胞治療腦癱的療效機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面：進(jìn)入后，干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞，并替換受損細(xì)胞，然后重新建立與其他神經(jīng)細(xì)胞的連接。干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，確保神經(jīng)元存活，促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細(xì)胞還可以誘導(dǎo)和加速內(nèi)源性修復(fù)。

干細(xì)胞治療腦癱未來應(yīng)用的挑戰(zhàn)

隨著臨床研究數(shù)量的增加，干細(xì)胞有望在近期陸續(xù)上市，為CP的治療帶來新的選擇。然而，仍有許多問題有待解決。目前臨床試驗(yàn)的隨訪觀察期普遍較短，干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期安全性和有效性仍有待充分評(píng)估。很明顯，所有類型的干細(xì)胞對(duì)CP都有治療作用。

然而，由于臨床試驗(yàn)的劑量、來源和給藥途徑不同，目前很難宣布干細(xì)胞移植治療腦性癱患的最好方式。迄今為止，CP的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)年幼的兒童進(jìn)行，但隨著醫(yī)療保健的進(jìn)步，許多患有CP的兒童存活下來，干細(xì)胞療法是否也能改善老年患者的癥狀仍然未知。

參考資料：Lv ZY, Li Y, Liu J. Progress in clinical trials of stem cell therapy for cerebral palsy. Neural Regen Res. 2021 Jul;16(7):1377-1382. doi: 10.4103/1673-5374.300979. PMID: 33318421; PMCID: PMC8284300.

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