糖尿病是一種常見的生活方式疾病，可分為1型糖尿病和2型糖尿病。雖然兩者都因缺乏胰島素作用而導致高血糖癥和進一步相關(guān)的慢性疾病，但每種類型的病因存在顯著差異，因此兩者都需要不同的預防措施。正如所觀察到的，1型糖尿病是由于身體的自身免疫作用導致胰島細胞遭到破壞而引起的。另一方面，2型糖尿病是由于靶細胞的胰島素抵抗或根據(jù)生理需要缺乏胰島素產(chǎn)生引起的。

糖尿病是由于不良的生活方式引起的，不良的生活方式不僅會導致高血糖，而且還會伴隨許多臨床疾病，包括視網(wǎng)膜病、腎病、肝功能障礙、酮尿和糖尿病足。作為一種由生活方式引起的疾病，治療糖尿病最常見的方法是減肥、定期運動和嚴格的健康飲食。

然而，這些生活方式的改變往往不會被患者遵循。因此，臨床醫(yī)生需要求助于藥物，例如胰島素、雙胍類、磺酰脲類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、胰淀素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運2 (SGLT-2) 抑制劑、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動劑、和二肽基肽酶4 (DPP-4) 抑制劑。在嚴重的T2DM病例中，患者可能需要接受減肥手術(shù)以減輕體重，這有時可能會致命。然而，這些可用的治療方法實際上并不能治愈患者，也不是疾病的永久解決方案。因此，目前的治療缺乏預防糖尿病的嚴謹性。因此，治療糖尿病的重點已從藥劑學轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細胞治療。

在過去的幾十年中，已經(jīng)確定了各種干細胞及其來源。在眾多可用的干細胞中，研究人員將希望寄托在間充質(zhì)干細胞 (MSC) 作為一種潛在的治療劑上。MSC因其低免疫原性、多能性和在人體組織中的相對豐富性而受到研究人員的喜愛。間充質(zhì)干細胞來源于各種來源，如骨髓 (BM)、脂肪組織 (AT)、臍帶血 (CB)、真皮乳頭 (DP) 和胎盤 (P)。

由于，間充質(zhì)干細胞及其獨特的免疫調(diào)節(jié)和多能特性的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)的一種新的治療策略激發(fā)了通過從根本上逆轉(zhuǎn)引起疾病的條件來治療糖尿病的療法。因此，間充質(zhì)干細胞因其所表現(xiàn)出的特性而成為治療糖尿病及其相關(guān)疾病的可行細胞療法選擇。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病及并發(fā)癥的臨床應(yīng)用潛力

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病并發(fā)癥

間充質(zhì)干細胞可作為糖尿病相關(guān)疾病的治療劑：糖尿病心肌病 (DCM)、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足和糖尿病傷口。

干細胞治療糖尿病心肌病

糖尿病心肌?。―CM）的發(fā)生是由于長期高血糖導致心臟的心室功能障礙。DCM的特征在于心肌細胞的肥大和凋亡以及細胞外基質(zhì)的降解導致膠原沉積增加?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的功能也急劇增加，這有助于細胞凋亡和膠原蛋白沉積。因此，觀察到諸如微循環(huán)缺陷、壞死和纖維化等病理征象。

研究表明，間充質(zhì)干細胞可通過分泌多種生長因子如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、胰島素樣生長因子 (IGF-1) 和肝細胞生長因子 (HGF) 來幫助血管生成和肌生成，因此有助于在血管組織的再生中。

干細胞治療糖尿病腎病

在糖尿病腎病 (DN) 的情況下，一種腎臟疾病，其中向腎單位提供過量的葡萄糖會導致供應(yīng)腎小球的血管和毛細血管出現(xiàn)血管病，并將蛋白質(zhì)釋放到尿液中。

在最近的一項研究中，具有誘導DN的NSG小鼠在用MSC治療時表現(xiàn)出對纖維化的抑制作用。來自MSC的抗纖維化細胞外囊泡的分泌逆轉(zhuǎn)了鏈脲佐菌素的作用，從而防止了慢性腎損傷的進展。

然而，糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病 (DPN) 是在DM中觀察到的最常見和最明顯的并發(fā)癥形式。其癥狀包括神經(jīng)元損傷、痛覺過敏、感覺減退和神經(jīng)供血減少。

干細胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病引起的另一種并發(fā)癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)。由長期DM引起的眼部血管疾病。表現(xiàn)為黃斑水腫形成、血管周細胞減少、基底膜增厚和內(nèi)皮細胞功能障礙。這會導致視網(wǎng)膜缺血和生長因子過度分泌。

因此，干細胞通過分化為感光細胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和視網(wǎng)膜色素細胞來促進視網(wǎng)膜組織的再生。在血管損傷的情況下，HSCs促進血管生成。旁分泌因子的釋放導致視網(wǎng)膜血視網(wǎng)膜屏障和感光細胞的改善

干細胞治療糖尿病傷口及糖尿病病足

雖然延遲的傷口愈合和組織壞死是DM的另一個共同特征，但這是由于缺乏生長因子、血管生成因子和膠原基質(zhì)的不穩(wěn)定形成。由于TGFB、表皮生長因子 (EGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和角質(zhì)形成細胞衍生生長因子等因子的功能和產(chǎn)生降低，糖尿病傷口經(jīng)歷了嚴重的發(fā)病機制，例如新血管形成、中性粒細胞包裹的壞死組織病灶。

通過循環(huán)移植間充質(zhì)干細胞可提高膠原蛋白的質(zhì)量，提高強度和完整性，并產(chǎn)生TGFB、KGF、PDGF和VEGF，從而促進傷口愈合。

使用間充質(zhì)治療1型糖尿病的作用機制

1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，會導致年輕人患糖尿病。自身免疫反應(yīng)是由巨噬細胞和樹突狀細胞 (DC) 浸潤胰島引發(fā)的。研究表明，Th1型CD4T細胞被巨噬細胞分泌的IL-12激活?；罨腃D4T細胞分泌IL-2和促炎細胞因子，如TNF-α、IFN-γ 和IL-1β。因此，細胞毒性CD8T細胞在這些因素的影響下被激活 。因此，T細胞介導的胰島β細胞破壞發(fā)生，導致胰島素產(chǎn)生和分泌不足作為其后果（圖1）。

自身免疫逆轉(zhuǎn)和免疫抑制治療1型糖尿病

除了MSCs的差異潛力之外，這些細胞還表現(xiàn)出有用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制特性。已觀察到并證實了有希望的結(jié)果，其中MSC釋放細胞因子如IL-6，抑制單核細胞分化為DC。因此，已顯示IL-6的分泌可延緩淋巴細胞和中性粒細胞的凋亡。

研究表明，MSCs促進調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg) 的形成，從而支持β細胞存活。最近的研究已經(jīng)確定HLA-G5的產(chǎn)生是促進Treg產(chǎn)生的病原體。MSC與T細胞誘導的IL-10的相互作用已被證明可刺激HLA-G5的產(chǎn)生（圖2)。除此之外，MSCs阻止B細胞的增殖，從而有效地逆轉(zhuǎn)T1DM中的自身免疫狀況（圖2）。

MSC分泌介導免疫抑制的可溶性因子。在人類中，由MSC分泌的吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 在被IFN-γ共同刺激時顯示出免疫抑制作用。

在小鼠模型中，小鼠MSC產(chǎn)生的一氧化氮起到免疫抑制劑的作用。NO是一種生物活性氣體，由IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β激活后產(chǎn)生（圖3）。NO影響巨噬細胞和T細胞的功能 。在存在IFN-γ和TNF-α的情況下，MSC產(chǎn)生的前列腺素E2 (PGE2) 會增強。PGE2通過刺激IL-10的產(chǎn)生作用于巨噬細胞，并抑制單核細胞分化為DC（圖3）。

協(xié)助β胰島細胞再生

間充質(zhì)干細胞已表現(xiàn)出通過歸巢到受傷部位來修復胰島β細胞的再生能力。其中各種MSC表達的細胞因子如IL-6、SDF-1、G-CSF 和GM-CSF已顯示有助于修復過程。間充質(zhì)干細胞通過創(chuàng)建由此類細胞因子以及生長因子組成的微環(huán)境來促進修復。

改善胰島素抵抗狀況

如上所述，T2DM的特征是缺乏胰島素產(chǎn)生和胰島素抵抗。間充質(zhì)干細胞可以通過IPC的形成以及由于其多能性而協(xié)助胰島β細胞的再生來改善胰島素的產(chǎn)生。然而，最近的研究表明，MSCs也能夠改善胰島素抵抗。

研究表明，MSCs能夠在體外和體內(nèi)促進M2巨噬細胞極化，因此能夠直接影響改善胰島素抵抗的因素（圖4）。

干細胞治療糖尿病研究領(lǐng)域的臨床進展

在治療2型糖尿病方面，2022年，國內(nèi)解放軍總醫(yī)院開展的有關(guān)間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的2期臨床試驗結(jié)果于近期發(fā)表于《Stem Cells Research&Therapy》，結(jié)果表明[1]間充質(zhì)干細胞治療后患者多項臨床指標顯著改善，胰島素用量顯著減少，未見明顯不良反應(yīng)。

在治療1型糖尿病方面，近期發(fā)表《Systematic reviews》中的一篇綜述，通過薈萃分析系統(tǒng)評價了間充質(zhì)干細胞和造血干細胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性。接受間充質(zhì)干細胞移植的50名患者中，5名患者獲得良好療效，達到一段時間內(nèi)不需要注射胰島素的效果；23名受試者的每日總胰島素（TDD）降低，這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。結(jié)果顯示干細胞移植與1型糖尿病的改善相關(guān)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細胞因其易于獲取、多能性和獨特的免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性而在基于干細胞的糖尿病治療領(lǐng)域占據(jù)主導地位。間充質(zhì)干細胞最初用于生產(chǎn)誘導多能干細胞以治療這兩種類型的糖尿病，但過去十年的最新進展使用間充質(zhì)干細胞能夠直接治療或逆轉(zhuǎn)糖尿病的致病因素。

此外，UC-MSC和P-MSC由于易于獲得，在糖尿病研究中越來越受歡迎。然而，大多數(shù)治療措施都處于臨床試驗階段，正在等待上市批準。

參考資料：Goenka V, Borkar T, Desai A, Das RK. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in treating both types of diabetes mellitus and associated diseases. J Diabetes Metab Disord. 2020 Oct 17;19(2):1979-1993. doi: 10.1007/s40200-020-00647-5. PMID: 33520872; PMCID: PMC7843693.

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