近年來,干細胞治療已經(jīng)在多個疾病領域中顯示出積極的臨床效果。同時研究發(fā)現(xiàn),干細胞治療自身免疫性疾病正處于一個方興未艾階段!我們將通過以下關鍵點來支持這一觀點:
在本綜述中,我們描述了自身免疫性疾病的發(fā)病機制、目前治療自身免疫性疾病的方法有哪些、干細胞治療自身免疫性疾病的機制、干細胞治療八大類自身免疫性疾病的臨床研究進展。
什么是自身免疫性疾?。?/strong>自身免疫性疾病是指機體免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身組織和器官的一類疾病。在正常情況下,免疫系統(tǒng)會識別并攻擊外來的病原體,如病毒、細菌等,以保護身體免受感染。但在自身免疫性疾病中,免疫系統(tǒng)失去了區(qū)分“自我”和“非我”的能力,開始攻擊體內(nèi)的正常細胞和組織。
自身免疫性疾病的一些常見類型包括:
- 類風濕性關節(jié)炎:一種慢性炎癥性疾病,主要影響關節(jié),導致關節(jié)疼痛、腫脹和僵硬。
- 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE):一種可以影響多個器官和系統(tǒng)的疾病,包括皮膚、關節(jié)、腎臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。
- 多發(fā)性硬化癥(MS):一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,導致神經(jīng)損傷和功能障礙。
- 1型糖尿病:免疫系統(tǒng)攻擊并破壞產(chǎn)生胰島素的胰島β細胞,導致胰島素缺乏。
- 甲狀腺自身免疫疾?。?/strong>包括Graves病和Hashimoto甲狀腺炎,影響甲狀腺功能。
- 炎癥性腸病(IBD):包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,影響消化道。
- 銀屑?。?/a>一種慢性皮膚病,導致皮膚發(fā)紅和覆蓋銀白色鱗屑的斑塊。
- 強直性脊柱炎:強直性脊柱炎是一種慢性炎癥性風濕病,屬于自身免疫性疾病范疇。
自身免疫性疾病的發(fā)病機制
免疫耐受的喪失:在正常情況下,人體的免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分 “自我” 和 “非我”。免疫系統(tǒng)通過中樞和外周免疫耐受機制,對自身抗原產(chǎn)生耐受,不會對自身組織發(fā)起攻擊。
- 然而,某些因素可能導致這種免疫耐受被打破。例如,自身抗原的性質(zhì)發(fā)生改變,可能是由于物理(如輻射)、化學(如藥物)或生物(如病毒感染)因素的影響。像在一些藥物誘發(fā)的自身免疫性疾病中,藥物與自身抗原結(jié)合后改變了抗原的結(jié)構(gòu),使得免疫系統(tǒng)將其識別為外來抗原而發(fā)動攻擊。
免疫調(diào)節(jié)異常:自身免疫性疾病的特點是免疫紊亂導致自身活性免疫細胞異常激活,從而造成組織損傷。其中免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)起著重要的免疫抑制作用。眾所周知,T細胞在進入外周發(fā)揮免疫功能之前,會在胸腺中經(jīng)歷正向和負向選擇。胸腺中自反應T細胞的負選擇是中樞免疫耐受的主要機制(圖1)。
當Tregs功能異常時,對自身反應性T細胞和B細胞的抑制作用減弱。例如,在一些自身免疫性疾病患者中,發(fā)現(xiàn)Tregs細胞的數(shù)量減少或者其抑制功能受損。這就好比一個城市的治安系統(tǒng)失去了部分監(jiān)管力量,使得一些原本被控制的 “搗亂分子”(自身反應性免疫細胞)開始活躍起來,對自身組織造成破壞。
遺傳因素:許多自身免疫性疾病具有遺傳易感性。某些基因的突變或多態(tài)性與自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關。
- 例如,人類白細胞抗原(HLA)基因與多種自身免疫性疾病有關。HLA-DR3和HLA-DR4基因與1型糖尿病的發(fā)病風險增加有關。這就像是家族中存在某種容易引發(fā)自身免疫問題的 “遺傳密碼”,使得攜帶這些基因的個體在一定的環(huán)境觸發(fā)因素下,更容易患上自身免疫性疾病。
環(huán)境因素:包括感染、紫外線照射、吸煙等。
此外,一些西方國家的營養(yǎng)變化與自身免疫性疾病的增加相吻合。這可能是通過飲食、腸道菌群、代謝物和免疫細胞之間的相互作用來解釋的。
自身免疫性疾病的治療方法有哪些?
自身免疫性疾病可能需要多種治療方法。正如它們引起的癥狀多種多樣一樣,您需要哪種治療方法取決于您的病情。每個人的免疫系統(tǒng)、遺傳和環(huán)境都不同。這意味著適合您的治療方法將是獨一無二的。
控制自身免疫性疾病癥狀的一些常見治療方法包括:
- 止痛藥。
- 抗炎藥物,如非甾體抗炎藥或皮質(zhì)類固醇。
- 免疫抑制劑。
- 物理治療。
- 職業(yè)治療。
- 干細胞治療
干細胞治療自身免疫性疾病的機制
研究表明,間充質(zhì)干細胞具有以下特點:
(1)抑制多種免疫細胞包括T、B淋巴細胞的增殖;
(2)影響免疫細胞分泌細胞因子,誘導其發(fā)揮抗炎作用;
(3)還可釋放可溶性因子,參與兔疾病的調(diào)控。
此外,MSC不表達主要組織相容性復合體(MHC)I類分子,而主要表達MHCⅠ類分子,這使得其具有較低的免疫原性。由于MSC具有多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)、造血支持、低免疫原性、無免疫排斥等特點,近年來MSC被用于治療難治性及嚴重的自身免疫性疾病,為患者提供了安全有效的新治療選擇。
干細胞治療自身免疫性疾病的機制主要包括以下幾個方面:
1. 免疫調(diào)節(jié)功能:間充質(zhì)干細胞(MSCs)能夠?qū)λ拗黧w內(nèi)的T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等多種免疫細胞進行免疫調(diào)節(jié)。它們可以通過平衡Th1/Th2細胞群、刺激調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的增殖、抑制B細胞活化、抑制樹突狀細胞成熟等方式,促進機體的免疫耐受。
2. 分泌細胞因子:干細胞通過內(nèi)分泌或旁分泌多種調(diào)節(jié)細胞因子,如IL-4、IL-7、IL-10、IFN-γ、PGE2等,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
3. 抗炎作用:MSCs具有抗炎特性,可以降低炎癥介質(zhì)的表達,例如降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)的濃度。
4. 促進免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)和改善:MSCs能夠形成局部免疫微環(huán)境,通過細胞間的接觸或可溶性細胞因子的參與進行免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)和改善。
5. IGF-2分子機制:研究發(fā)現(xiàn),低氧條件下MSCs分泌的胰島素樣生長因子-2(IGF-2)是治療自身免疫性疾病的重要分子。IGF-2通過促進PD-L1high巨噬細胞的形成,提高Foxp3+Treg的分化,有效抑制自身免疫性疾病。
6. 代謝重編程:IGF-2通過表觀遺傳調(diào)控和代謝重編程使得巨噬細胞處于對氧化磷酸化的代謝偏向性,誘導抗炎巨噬細胞的形成。
7. 免疫抑制能力的持續(xù)性:IGF-2不影響成熟巨噬細胞向具有抗炎功能巨噬細胞的轉(zhuǎn)變,而是作用于單核細胞向巨噬細胞分化成熟的過程,使得在IGF2調(diào)控下成熟的巨噬細胞具備持續(xù)的免疫抑制能力。
這些機制共同作用,使得干細胞治療在自身免疫性疾病中顯示出潛力和效果。
01干細胞與類風濕性關節(jié)炎
類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種慢性全身性炎癥性疾病,屬于自身免疫性疾病。其特征是炎癥性關節(jié)炎,免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊健康的關節(jié)組織。
癥狀:類風濕性關節(jié)炎的癥狀包括關節(jié)疼痛、僵硬、發(fā)炎、疲勞和虛弱,通常在早晨加重。隨著病情的發(fā)展,關節(jié)發(fā)炎疼痛和關節(jié)內(nèi)膜腫脹可能會導致骨質(zhì)侵蝕和關節(jié)變形。
風險因素:類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病受遺傳、年齡、性別、吸煙、肥胖、身體或精神創(chuàng)傷等因素的影響。特定基因與類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病有關,天生帶有這些基因并暴露于吸煙等環(huán)境因素的人患類風濕性關節(jié)炎的風險最大。
近年來,干細胞治療為類風濕關節(jié)炎(RA)患者提供了新的希望。通過利用間充質(zhì)干細胞等類型的干細胞,這種療法旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減輕炎癥反應并促進受損關節(jié)的修復。
2020年7月10日,解放軍空軍第986醫(yī)院牽頭在期刊《Medicine?》上發(fā)表了一篇關于‘鹿茸肽和黃瓜肽聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎’的臨床研究成果。
本次臨床研究將將119例患者分為對照組和治療組,兩組均給予甲氨蝶呤片、來氟米特、臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSC)治療,治療組加用LG,并在體外觀察LG對UC-MSC細胞分泌抗炎因子的影響。
- 治療后1年,治療組健康評估問卷、28關節(jié)疾病活動性評分、C反應蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均明顯降低。
- 體外實驗中,與對照組相比,治療組肝細胞生長因子(HGF)數(shù)量、前列腺素E2(PGE2)和腫瘤壞死因子誘導基因6蛋白(TSG6)的分泌均明顯增多。
結(jié)論:鹿瓜多肽(LG)聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞可明顯提高類風濕關節(jié)炎患者的療效,同時LG可能具有降低炎性因子、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、有利于UC-MSCs的遷移和損傷組織的修復等作用。
02干細胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病,主要表現(xiàn)為自身抗體的形成,涉及多器官、多系統(tǒng)。SLE多見于育齡女性,臨床表現(xiàn)復雜多樣。
發(fā)病機制:SLE的發(fā)病機制涉及分子遺傳、表觀遺傳、先天性免疫、獲得性免疫、種族、激素和環(huán)境因素等多個方面?;颊呒毎蛲霎惓T黾印⑼砥诘蛲鏊槠宄毕?,導致自身抗原暴露機會增多,產(chǎn)生多種自身抗體并形成自身免疫復合物沉積于組織中,導致全身各器官損傷。
目前,SLE的主要治療方案是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。該方案對部分難治性狼瘡患者療效不佳,不良反應多,對患者生活質(zhì)量影響較大。
近年來,干細胞治療為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者提供了新的治療途徑。通過使用自體或異體的干細胞移植,該療法旨在重建患者的免疫系統(tǒng),減少自身免疫反應,從而控制病情。
2024年5月22日,法國圣路易斯醫(yī)院牽頭在國際期刊《細胞療法》上發(fā)表了一篇關于“同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞MSC(UC)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)”的一項I-II期概念驗證臨床研究。
這一項前瞻性、單中心、貝葉斯I/II期研究 (NCT03562065) 從2019年9月到2023年2月,共納入8名(7名女性)患者。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程平均12[6-21]年。
8名患者中7名在M3時的臨床狀況改善持續(xù)超過1年,其中1名在M12時出現(xiàn)2次主要臨床反應和2次部分臨床反應。
結(jié)論:單次輸注間充質(zhì)干細胞對8名重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者是安全的,研究顯示患者臨床癥狀有所改善。
03干細胞與多發(fā)性硬化癥(MS)
多發(fā)性硬化癥是一種主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病。其病理特征主要表現(xiàn)為髓鞘特異性自身反應性T細胞的細胞浸潤以及隨后的神經(jīng)炎癥反應、脫髓鞘反應和神經(jīng)元細胞損傷。軸突完整性的破壞和不可逆性硬化的積累是造成不可逆神經(jīng)損傷的主要原因。
雖然目前有許多種藥物可用于治療多發(fā)性硬化癥,但大多數(shù)藥物只能控制病情進展、改善患者臨床癥狀,而不能完全治愈疾病。
在過去的20年里,干細胞移植被認為是一種治療侵襲性多發(fā)性硬化癥的潛在有效方法。
2023年1月9日,意大利米蘭IRCCS圣拉斐爾科學研究所神經(jīng)病學系在在期刊《nature medicine》上發(fā)表了一篇關于“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study(神經(jīng)干細胞移植治療進行性多發(fā)性硬化癥患者:一項開放標簽、I期研究)”的臨床研究成果。
盡管該研究尚處于初步階段,但在2年隨訪中未出現(xiàn)與細胞產(chǎn)品相關的嚴重不良反應,并且研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞發(fā)揮了神經(jīng)保護作用?;颊叩馁|(zhì)量和CSF蛋白水平增加,這能夠促進CNS微環(huán)境的神經(jīng)保護性重塑,此外整個大腦和GM體積損失率顯著降低,這與注射的神經(jīng)干細胞數(shù)量相關。
04干細胞與1型糖尿病
1型糖尿?。═1DM)是一種由于胰島β細胞破壞、胰島素絕對不足引起的糖尿病,通常青少年期起病,發(fā)病時癥狀明顯,包括多食、多飲、多尿和消瘦的“三多一少”癥狀,或者直接以酮癥酸中毒的較重疾病狀態(tài)發(fā)病。
目前,傳統(tǒng)的治療方法主要依賴外源性胰島素注射來控制血糖,但存在諸多不足。在這一背景下,科研人員將目光投入向干細胞治療1型糖尿病,通過干細胞的自我更新并分化成多種不同類型的細胞的潛能,成為這一瓶頸的希望所在。
2024年11月4日,福泰制藥(Vertex)發(fā)布了一項重大聲明。VX-880的1/2期試驗正在轉(zhuǎn)為3期關鍵試驗,共招募50人。
VX-880是一種基于干細胞的療法。這種療法通過干細胞體外誘導完全分化生成胰島細胞,這些細胞能夠產(chǎn)生胰島素,然后被移植到患者體內(nèi)以恢復正常的血糖調(diào)節(jié)功能,用于治療伴有嚴重低血糖事件和伴有低血糖意識障礙的1型糖尿?。═1D)患者。
這是1型糖尿病 (T1D) 的重大突破。這是全球首個首次針對部分1型糖尿病患者的干細胞療法進入3期臨床試驗。如果3期臨床試驗結(jié)果繼續(xù)顯示出積極的效果,VX-880有望成為首個獲批用于治療1型糖尿病的干細胞療法,為患者提供一種全新的治療選擇。
05干細胞與甲狀腺自身免疫疾病
甲狀腺是制造、儲存并分泌多種甲狀腺激素,用于調(diào)節(jié)人體新陳代謝,促進生長發(fā)育,維持人體幾乎所有組織、器官的正常運轉(zhuǎn)。甲狀腺是全身新陳代謝的“發(fā)動機”,一旦發(fā)生異常會危害到機體各組織器官。
甲狀腺功能異常:如果甲狀腺作用低下,甲狀腺激素分泌過少,會導致“甲狀腺功能減退”——甲減。反之,如果甲狀腺作用旺盛,甲狀腺激素分泌過多,會引起甲狀腺功能亢進——甲亢。
干細胞治療甲狀腺疾病,尤其是甲狀腺功能減退癥,是目前研究中的一個新興領域。
- 干細胞分化甲狀腺樣細胞:干細胞治療甲狀腺疾病的關鍵是將干細胞分化為具有甲狀腺功能的成熟甲狀腺細胞。研究表明,干細胞具有分化為甲狀腺細胞的潛能,能替代受損的甲狀腺細胞,發(fā)揮分泌甲狀腺激素的功能。
- 干細胞調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫紊亂:甲狀腺炎是導致甲減的一個重要因素,干細胞可分泌抑制炎癥的細胞因子,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用來緩解自身免疫反應,調(diào)控甲狀腺的微環(huán)境,減輕甲狀腺疾病癥狀。
06干細胞與炎癥性腸病
炎癥性腸病是原因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和未定型結(jié)腸炎。
免疫功能障礙被認為在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。
研究表明,間充質(zhì)干細胞可能通過抑制不適當?shù)拿庖叻磻吞峁└鞣N細胞因子而不是直接修復受損細胞來幫助組織再生。此外,動物實驗顯示,間充質(zhì)干細胞可以遷移至結(jié)腸并分化為血管內(nèi)皮細胞,促進受損部位新生血管的形成,促進微循環(huán)重建,從而有利于結(jié)腸黏膜炎癥的修復。
干細胞新藥臨床試驗獲批:2024年8月28日,國家藥品監(jiān)督管理局批準了一款人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液的臨床試驗申請,這是第三款被批準用于治療IBD的人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液。
干細胞治療IBD的歷史與進展:間充質(zhì)干細胞治療克羅恩病的研究已有19年歷史,我國已有2款干細胞新藥IND獲得臨床默示許可。國際上,已有間充質(zhì)干細胞藥物在日本、歐盟等獲批上市用于治療非活動期或輕度活動期的克羅恩病相關的復雜肛周瘺管。
07干細胞與銀屑病
銀屑病,也稱為牛皮癬,是一種免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病。銀屑病的典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊,局限或廣泛分布。它可以合并其他系統(tǒng)異常,如伴內(nèi)臟及關節(jié)損害。
近年來干細胞治療為其帶來新的治療思路。干細胞可調(diào)節(jié)機體免疫,改善銀屑病患者體內(nèi)異常的免疫狀態(tài)。它還可能修復受損皮膚組織。
2024年8月20日,中醫(yī)藥大學廣州第二臨床學院在期刊《Arch Dermatol Res》上發(fā)表了一篇關于”脂肪間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的獨特適應性免疫受體特征“的文章。
研究表明,我們在一項單臂臨床研究中利用脂肪來源的間充質(zhì)干細胞 (AD-MSCs) 治療中度/重度銀屑病病例。這種AD-MSC治療已被證明在臨床上是安全有效的。有趣的是,AD-MSC治療后適應組改善的趨勢,包括多樣性增加、uCDR3升高和大克隆減少,在短期 (2周)和長期 (12周)內(nèi)。
綜上所述,同種異體AD-MSC治療在治療銀屑病方面顯示出良好的安全性和有效性,可有效改善銀屑病患者受損的適應性免疫系統(tǒng)。
08干細胞與強直性脊柱炎
強直性脊柱炎是一種慢性炎癥性風濕病,屬于自身免疫性疾病范疇。主要侵犯脊柱,并累及骶髂關節(jié)和周圍關節(jié)的慢性進行性炎性疾病,嚴重者發(fā)生脊柱畸形和強直。青年男性多見,發(fā)病年齡高峰多為13~31歲。
強直性脊柱炎的癥狀包括:腰背痛、晨僵、夜間腰背痛、外周關節(jié)炎、肌腱端炎。
目前主要采用藥物治療(包括非甾體抗炎藥、生物制劑等)、物理治療以及必要時的手術(shù)干預來控制癥狀并延緩疾病進程。但藥物只能緩解癥狀,難以阻止疾病繼續(xù)轉(zhuǎn)變,且長期服藥的不良反應較多,耐藥性也常發(fā)生。
近年來,干細胞治療強直性脊柱炎等自身免疫性疾病提供了新的治療思路。
2024年6月29日,中國醫(yī)學科學院牽頭在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關于“培養(yǎng)擴增間充質(zhì)干細胞治療4種炎性關節(jié)炎的療效和安全性:36項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析”的研究成果。
本次研究檢索時間從建庫至2023年7月,進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取,采用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計學分析。
最終納入了36項相關隨機對照試驗,涉及2,076名受試者。其中包括強直性脊柱炎 (AS) 患者。
研究表明,間充質(zhì)干細胞有可能緩解強直性脊柱炎患者的關節(jié)疼痛并改善關節(jié)功能。此外,干細胞療法似乎相對安全,可被視為炎癥性關節(jié)炎的可行替代治療選擇。安全性評估表明干細胞治療不會增加不良事件的發(fā)生率。
寫在最后
本綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細胞在治療自身免疫性疾?。愶L濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、強直性脊柱炎等)的安全性和有效性,為未來間充質(zhì)干細胞在治療自身免疫性疾病中(如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、強直性脊柱炎等)的臨床潛力提供了相關證據(jù)。
參考文獻:省略,可以通過后臺留言獲取。
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