近期,長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院牽頭在國際期刊《J Res Med Sci》上發(fā)表了一篇關(guān)于《與干擾素-γ聯(lián)合治療可能是提高間充質(zhì)細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的潛在策略》的研究成果。
研究表明,間充質(zhì)干細(xì)胞可在短期內(nèi)緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的DAS,降低RF水平,其中間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合γ干擾素(MSC_IFN)效果更為明顯,可顯著改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的結(jié)果,降低DAS及RF水平。
什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病,它不致命,但卻無法治愈,因此也被稱為“不死的癌癥”。
目前的證據(jù)表明,RA是一種終身疾病,會(huì)縮短壽命。雖然改善病情的抗風(fēng)濕藥物可以抑制該疾病的活動(dòng)性,但通常需要長期用藥,約30%的患者反應(yīng)不佳。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法因其強(qiáng)大的免疫抑制、抗炎和組織再生作用而受到廣泛關(guān)注。
但干細(xì)胞特別是間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果仍存在爭(zhēng)議,主要爭(zhēng)議在于間充質(zhì)干細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間的差異,1項(xiàng)研究認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后獲得的臨床獲益在3個(gè)月后即消失,而1項(xiàng)研究則認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞的有效時(shí)間可達(dá)3年。
因此,仍需要根據(jù)隨訪時(shí)間點(diǎn)以及評(píng)估方法進(jìn)行綜合分析。本研究將通過傳統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析,分析細(xì)胞治療和基于細(xì)胞的策略對(duì)RA的不同隨訪時(shí)間點(diǎn)和評(píng)價(jià)方法的治療效果。
干擾素-γ對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞功能的影響
IFN-γ是一種重要的細(xì)胞因子,在RA患者體內(nèi)通常處于高水平表達(dá)狀態(tài)。它能夠激活抗原提呈細(xì)胞,并上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá),這可以顯著增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于T細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞的免疫抑制作用。這意味著當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞暴露于IFN-γ環(huán)境中時(shí),它們可能會(huì)獲得更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力。
8項(xiàng)研究表明:干細(xì)胞與干擾素-γ聯(lián)用可提升類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療效果
方法:檢索范圍包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、EBSCOhost、Clinicaltrial等公共在線數(shù)據(jù)庫,以及CNKI、萬方、SinoMed等中文數(shù)據(jù)庫。從開始到2021年6月17日。其中包括研究RA患者細(xì)胞療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(見圖1)
結(jié)果
電子數(shù)據(jù)庫檢索共獲得1153篇英文文獻(xiàn)和406篇中文文獻(xiàn)。對(duì)其中632篇文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題和摘要篩選(去重后),排除573篇。59篇文章符合全文審查條件,其中51篇文章被排除,最終, 8項(xiàng)研究(480例患者)被納入分析。
這些研究發(fā)表于2015年至2020年之間。患者患有難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和/或平均病程為10年的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。(見圖2)
先前研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞治療后的短期與長期隨訪結(jié)果存在差異,因此,我們采用亞組分析,按系列時(shí)間點(diǎn)匯總結(jié)果。
ACR20、ACR50和ACR70是美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的一項(xiàng)用于評(píng)估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療效果的標(biāo)準(zhǔn),它代表了患者在接受治療后相對(duì)于基線狀態(tài)的改善程度。
DAS是指“疾病活動(dòng)度評(píng)分,它是一個(gè)用于評(píng)估RA患者疾病活躍程度的量化工具。
- 首先對(duì)MSCs與對(duì)照組進(jìn)行比較。對(duì)于ACR20、ACR50和ACR70結(jié)果,MSCs在1周至3個(gè)月均未顯著優(yōu)于對(duì)照組(圖3a、b、c)。
- 對(duì)于DAS結(jié)果,與對(duì)照組相比,MSC治療在第2個(gè)月和第3個(gè)月顯著降低了DAS28評(píng)分(圖3d)。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示:
- 研究期間間充質(zhì)干細(xì)胞未能顯著降低抗CCP、ESR和CRP水平 (圖4a-c)。
- 一項(xiàng)研究表明,結(jié)果的異質(zhì)性是由于干細(xì)胞治療后患者的干擾素-γ(IFNγ)水平不同。該因素也指導(dǎo)了間充質(zhì)干細(xì)胞和IFNγ的聯(lián)合策略。發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在第1個(gè)月和第6個(gè)月顯著降低RF水平 (圖4d)。
MSCs_CCP是指那些被設(shè)計(jì)用來研究或治療與瓜氨酸化(CCP)相關(guān)的自身免疫反應(yīng)的MSCs
MSCs_CCP_TAN是指某種特定類型的細(xì)胞或條件下的MSCs
MSCs_IA是指的是通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射給藥的MSCs
在網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中,納入了間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合干擾素-γ(MSCs_IFN)、MSCs_CCP、MSCs_CCP_TAN和MSCs_IA的策略,并在一系列時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析。
- 對(duì)于ACR20,MSC_IFN明顯優(yōu)于對(duì)照組,在第1個(gè)月排名最高,在第 3個(gè)月,MSC_IFN、MSC_CCP和 MSC_CCP_TAN明顯優(yōu)于對(duì)照治療,且MSC_CCP排名最高(圖5a)。
- 對(duì)于ACR50,第1個(gè)月時(shí)MSC_IFN與對(duì)照組相比具有明顯優(yōu)勢(shì),且排名最高(圖5b)。
- 對(duì)于ACR70,第3個(gè)月時(shí)MSCs與對(duì)照組相比無明顯優(yōu)勢(shì),IFN-MSCs排名最高(圖5c)。
對(duì)于DAS,根據(jù)傳統(tǒng)的薈萃分析:
- 發(fā)現(xiàn)第2、3個(gè)月的MSC以及第1、3個(gè)月的MSC_IFN對(duì)比對(duì)照組有顯著優(yōu)勢(shì)。(圖5d)
- 基于頻率的DAS<3.2結(jié)果中,MSC_IFN在第1、3個(gè)月優(yōu)于對(duì)照組,DAS<2.6結(jié)果無顯著差異。(圖5e-f)
- 在HAQ、抗CCP、ESR和CRP結(jié)果中,隨訪時(shí)間點(diǎn)雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,但MSCs和IFN – MSCs對(duì)比對(duì)照組有有效的趨勢(shì)。(圖6a-c)
RF是指“類風(fēng)濕因子”(Rheumatoid Factor),這是一種自身抗體,主要針對(duì)人體內(nèi)的IgG抗體的Fc片段。
對(duì)于RF,傳統(tǒng)的薈萃分析顯示:
- MSCs在第1個(gè)月和第6個(gè)月顯著優(yōu)于對(duì)照組。
- MSC_IFN在隨訪第1個(gè)月至第12個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)均顯著優(yōu)于對(duì)照治療(圖6d)。
討論
- 治療效果分析
- 本篇文章通過傳統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛力,結(jié)果顯示MSC治療可降低特定時(shí)間的DAS評(píng)分和RF水平,減輕疾病活動(dòng)性。MSC_IFN對(duì)增加ACR相關(guān)人群、降低DAS評(píng)分和長期降低RF水平有顯著作用,MSC_CCP和MSC_CCP_TAN在第3個(gè)月ACR20結(jié)果上有優(yōu)勢(shì),MSCs與IFNγ聯(lián)合應(yīng)用效果更明顯。
- 作用機(jī)制
- MSCs可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,單獨(dú)使用無明顯治療優(yōu)勢(shì),與高水平IFNγ結(jié)合可達(dá)到理想治療效果,IFNγ預(yù)處理MSCs可提高其免疫抑制能力,二者有協(xié)同和擴(kuò)增作用調(diào)控免疫細(xì)胞并產(chǎn)生炎癥抑制因子。
- 對(duì)細(xì)胞治療有反應(yīng)患者體內(nèi)的某些miRNA能抑制TGFβ – SMAD2/3通路,IFNγ也能通過STAT1抑制該通路,這是IFNγ提高M(jìn)SC反應(yīng)不佳患者治療效果的原因之一。
- 其他物質(zhì)對(duì)RA的影響
- 鹿茸、黃瓜多肽、丹參酮IIA可通過降低TNF – α水平改善RA癥狀,但對(duì)于CCP和TAN聯(lián)合MSCs對(duì)RA的影響還需更多研究。
- MSC注射方式及相關(guān)細(xì)胞的影響
- 薈萃分析顯示MSC不適合關(guān)節(jié)內(nèi)注射,因?yàn)槠渑cRA患者關(guān)節(jié)中的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞特性相似且其多潛能和再生能力在關(guān)節(jié)腔內(nèi)受抑制。排除了CSF和造血干細(xì)胞干預(yù)研究,因?yàn)槠湓赗A模型中有不良影響,G – CSF和GM – CSF的拮抗作用可用于治療RA。
結(jié)論
綜上所述,間充質(zhì)干細(xì)胞可在短期內(nèi)緩解RA患者的DAS,降低RF水平。間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合干擾素-γ治療效果更為明顯,可顯著改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的結(jié)果,降低DAS和RF水平。
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參考資料:
Nie, Da-Qing1; Yan, Gui-Xiu2; Wang, Zheng-Yi3; Yan, Xue4; Yu, Gui-Mei1; Gao, Jin-Liang1; Liu, Di1; Li, Hong-Bo4. Combination treatment with interferon-γ may be a potential strategy to improve the efficacy of cytotherapy for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Journal of Research in Medical Sciences 29(1):29, May 2024. | DOI: 10.4103/jrms.jrms_697_21
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