前言：隨著全球慢性阻塞性肺疾病患者數(shù)量的不斷增加，尋找更加有效的治療方法成為了醫(yī)學(xué)界的重要任務(wù)之一。近年來，干細(xì)胞療法作為一種新興的再生醫(yī)學(xué)手段，在COPD治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，并取得了令人矚目的研究成果。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療慢阻肺所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動態(tài)。

慢性阻塞性肺病，簡稱慢阻肺（COPD)，它不是一個(gè)單一的疾病，而是肺部氣流受限導(dǎo)致慢性肺部疾病的總稱。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有2.51億人患有慢阻肺，每年有超過300萬人死于該病。

盡管現(xiàn)有的治療方法可以在一定程度上緩解癥狀，但尚無法根治慢阻肺，患者的生活質(zhì)量仍然受到嚴(yán)重影響。

• 詳情請瀏覽：慢性阻塞性肺病的癥狀、原因和治療方法有哪些？

目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素等，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑、吸入型糖皮質(zhì)激素等，大規(guī)模臨床觀察的數(shù)據(jù)證實(shí)，這類藥物雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但無法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進(jìn)展和肺功能的持續(xù)下降， 對延長患者的生存期效果也非常有限。

因此，研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。接下來我將帶您了解2024年干細(xì)胞治療慢阻肺的最新研究進(jìn)展：

2024年干細(xì)胞治療慢阻肺的最新研究進(jìn)展盤點(diǎn)

2024年2月14日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院左為教授團(tuán)隊(duì)，與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時(shí)悅教授團(tuán)隊(duì)，以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作，在全球頂級轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)刊物《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志發(fā)表了題為“移植自體P63陽性肺前體細(xì)胞用于慢性阻塞性肺病的治療”的研究論文。^[1]

P63陽性肺前體細(xì)胞是一種特定類型的干細(xì)胞，它們在肺部組織中起著重要的作用，參與肺部的再生和修復(fù)過程。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們將焦點(diǎn)對準(zhǔn)了肺祖細(xì)胞，探索其在改善肺功能和氣體傳輸能力方面的潛力。實(shí)驗(yàn)中共有28名處于Ⅱ~Ⅳ期的慢性阻塞性肺疾病患者參與，并被隨機(jī)分為兩組：干細(xì)胞治療組和對照組。結(jié)果顯示：

• 氣體傳輸能力顯著改善
  • 在移植后的24周，與對照組相比，干細(xì)胞治療組的肺一氧化碳（DLCO）擴(kuò)散能力在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有了明顯的提升，其DLCO擴(kuò)散能力相對于基線增加了18.2%，而對照組則下降了17.4%。
• 肺功能改善
  • 在持續(xù)6分鐘的步行測試中，干細(xì)胞治療組的患者行走的距離增加了30米以上，這一變化表明他們的肺功能得到了明顯的提升。
• 無不良反應(yīng)
  • 在治療過程中及隨后的隨訪中，并未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這進(jìn)一步證明了P63+肺祖細(xì)胞移植的安全性和可行性，使其有望成為慢阻肺治療的一種新策略。

本研究是全世界第一個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)理的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，觀察到P63⁺ LPC細(xì)胞治療表現(xiàn)出遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)治療方法的潛力。試驗(yàn)的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的策略，有望為全球數(shù)億慢阻肺患者帶來更有效的治療選擇。

• 詳情請瀏覽：3個(gè)三甲醫(yī)院聯(lián)合證明：干細(xì)胞療法能夠顯著改善慢阻肺患者肺功能

2024年2月26日，聊城市人民醫(yī)院在國際期刊《世界干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《基于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的方法在肺部疾病中的治療應(yīng)用：最新進(jìn)展與前景》的研究成果。^[2]

截至2023年11月，研究人員搜索了公共臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了55項(xiàng)涉及臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療肺部疾病的臨床試驗(yàn)，包括2019年冠狀病毒病、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺病和肺纖維化。在本綜述中，我們總結(jié)了這些注冊臨床試驗(yàn)和相關(guān)已發(fā)表結(jié)果的特點(diǎn)，并深入探討了臨床應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

其中關(guān)于UC-MSCs治療慢阻肺的臨床案例，這些臨床試驗(yàn)在中國、越南、安提瓜和巴布達(dá)進(jìn)行，均處于早期階段。

• Le Thi Bich等開展的臨床研究中，納入20例COPD患者輸注了1×10⁶細(xì)胞/kg擴(kuò)增的同種異體UC-MSC。
  • 經(jīng)過 6個(gè)月的隨訪，接受UC-MSC移植的患者的COPD發(fā)病率、改良醫(yī)學(xué)研究委員會評分和疾病發(fā)作次數(shù)明顯低于未接受移植的患者。
  • 在給藥過程中未發(fā)生與UC-MSC輸注相關(guān)的毒性或死亡。
  • 但是，與治療前相比，治療后（分別在1、3和6個(gè)月）的1秒用力呼氣量、CRP或6-MWT值沒有明顯下降。
• Río等人進(jìn)行了一項(xiàng)使用UC-MSC細(xì)胞治療COPD的臨床前研究。他們測試了不同給藥途徑（靜脈內(nèi)和氣管內(nèi)）對COPD的治療效果。
  • 結(jié)果表明，無論采用何種給藥途徑，UC-MSC均能有效減輕肺氣腫，并改變彈性蛋白酶治療COPD的炎癥特征，這很可能是由于線粒體轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)和歸巢到受傷區(qū)域。

2024年4月16日，哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院在期刊《臨床研究原則與實(shí)踐》上發(fā)表了一篇關(guān)于《脂肪干細(xì)胞治療成人中度慢性阻塞性肺?。阂豁?xiàng)III期隨機(jī)、多中心試驗(yàn)：RESPIRE方案》的臨床招募。^[3]

本文提出了一項(xiàng)研究方案，以評估脂肪來源 (AD)間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改善慢阻肺患者FEV-1方面的療效。

本研究旨在評估AD-MSC輸注后FEV1從基線到90天的改善情況。主要結(jié)果是治療組和安慰劑組相對于基線的FEV1改善（%），在研究第90天與基線（第0天）進(jìn)行比較。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞作為COPD治療的臨床前、I期和一些II期研究已證明結(jié)果樂觀。這項(xiàng)III期隨機(jī)多中心試驗(yàn)建議評估這種疾病的替代治療方法，以改善肺功能。

2024年6月26日，土耳其馬爾馬拉大學(xué)醫(yī)學(xué)院在行業(yè)期刊《組織細(xì)胞》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療可減少患有慢性支氣管炎但無肺氣腫的COPD患者的T細(xì)胞凋亡》的研究成果。^[4]

本次研究為了檢查間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）與不同慢阻肺（COPD）表型的外周血單核細(xì)胞 (PBMCs) 一起培養(yǎng)時(shí)的不同反應(yīng)，將患者分為ACOS、肺氣腫和慢性支氣管炎類別。

• 方法： 將這些組和對照組的PBMCs與源自牙囊的MSCs共培養(yǎng)，結(jié)果顯示與對照組相比，COPD表型之間的細(xì)胞凋亡率不同。
• 結(jié)果： 慢性支氣管炎組淋巴細(xì)胞活力最低，而引入MSCs顯著提高了除肺氣腫外所有表型的淋巴細(xì)胞活力，且慢性支氣管炎組的改善最為顯著。
• 結(jié)論： 干細(xì)胞療法可能減少COPD中的外周淋巴細(xì)胞凋亡，且根據(jù)表型有不同的反應(yīng)，需要進(jìn)一步研究以了解機(jī)制并優(yōu)化針對每種COPD亞型的定制療法。

2024年9月19日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇《干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺?。洪g充質(zhì)干細(xì)胞是一種前景廣闊的治療方案》的文獻(xiàn)綜述。^[5]

該綜述總結(jié)了干細(xì)胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細(xì)胞類型的優(yōu)缺點(diǎn)，特別強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞。我們旨在通過提供干細(xì)胞治療慢阻肺的作用機(jī)制來促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺后續(xù)深入研究和臨床前應(yīng)用。

• 目前治療慢阻肺的干細(xì)胞類型有多種如：胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 和成體干細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞和肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞）。
• 不同類型的干細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性和分化潛能，而最佳干細(xì)胞目前仍存在爭議。表2簡要總結(jié)了不同類型干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)。

	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
胚胎干細(xì)胞	1.自我更新 2.無限增殖 3.多譜系分化	1.倫理問題 2.免疫排斥 3.致瘤風(fēng)險(xiǎn)
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞	1.自我更新 2.無限擴(kuò)散 3.多譜系分化 4.避免的倫理問題	1.致瘤風(fēng)險(xiǎn) 2.不完全重編程 3.復(fù)雜且低效的培養(yǎng)過程
肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞	1.致瘤性低 2.倫理爭議少 3.自體移植 4.無排斥反應(yīng)	1.數(shù)量有限 2.難以分離和鑒定 3.分化潛力有限
間充質(zhì)干細(xì)胞	1.多向分化潛能 2.免疫調(diào)節(jié)作用低 3.免疫原性 4.來源廣泛	1.異質(zhì)性 2.分化效率有限 3.衰老和效力喪失

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干細(xì)胞治療慢阻肺臨床進(jìn)展

在日本，已有兩項(xiàng)涉及自體脂肪干細(xì)胞的臨床應(yīng)用項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)。

盡管我國在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的研究性新藥申請（IND）獲得批準(zhǔn)，這標(biāo)志著我國在這一領(lǐng)域的研究正逐步邁向臨床應(yīng)用。

干細(xì)胞治療慢阻肺的優(yōu)勢

1.促進(jìn)組織再生：

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的能力，這意味著它們可以分化成特定類型的細(xì)胞來替代受損或死亡的細(xì)胞。對于COPD患者而言，P63⁺肺前體細(xì)胞（LPCs）能夠響應(yīng)肺部的大規(guī)模損傷，并具備分化為多種肺部上皮細(xì)胞的潛能，直接參與肺泡結(jié)構(gòu)的修復(fù)和再生。這種能力使得干細(xì)胞療法有可能逆轉(zhuǎn)部分由疾病引起的不可逆性損害，從而恢復(fù)肺功能。

2.減輕炎癥反應(yīng)：

除了直接修復(fù)受損組織外，干細(xì)胞還通過分泌抗炎因子和其他生物活性分子調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，減少過度活躍的免疫反應(yīng)。研究表明，臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以通過減輕全身炎癥、減緩肺部損害等機(jī)制提高患者的生活質(zhì)量，還能在一定程度上改善患者的肺功能。這對于控制COPD進(jìn)展至關(guān)重要，因?yàn)殚L期存在的慢性炎癥是導(dǎo)致病情惡化的關(guān)鍵因素之一。

3.安全性較高：

基于已有的研究數(shù)據(jù)，干細(xì)胞治療顯示出良好的安全記錄。例如，在左為教授團(tuán)隊(duì)的研究中，所有參與者在接受細(xì)胞移植后的隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAEs），并且CT掃描結(jié)果表明沒有新的病理變化或腫瘤形成的跡象。這表明，在嚴(yán)格的質(zhì)量控制下，自體干細(xì)胞移植是一種相對安全可靠的治療方法。

4.個(gè)性化醫(yī)療潛力：

隨著對不同類型干細(xì)胞及其作用機(jī)制理解的加深，科學(xué)家們正在探索如何根據(jù)個(gè)體差異選擇最適合每位患者的細(xì)胞類型及劑量方案。例如，通過對不同供體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，治療響應(yīng)受試者的LPC細(xì)胞比未響應(yīng)治療受試者的細(xì)胞表達(dá)更高水平的P63以及更低水平的炎癥相關(guān)因子。這提示未來可能實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)有效的個(gè)性化治療策略。

5.潛在長期效果：

傳統(tǒng)治療方法主要是對癥處理，如使用支氣管擴(kuò)張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素來緩解癥狀，但無法阻止疾病的持續(xù)惡化。相比之下，干細(xì)胞治療旨在從根本上解決問題，即通過激活內(nèi)源性修復(fù)過程來增強(qiáng)肺部自身的愈合能力。雖然目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)仍在早期階段，但從現(xiàn)有證據(jù)來看，干細(xì)胞療法有望提供更持久且有意義的功能改善。

結(jié)論

2024年干細(xì)胞治療慢阻肺目前取得了一定的成功，但干細(xì)胞治療仍面臨著諸如如何提高細(xì)胞存活率、優(yōu)化移植方法以及降低免疫排斥等問題。為此，科學(xué)家們正在積極探索更多改進(jìn)措施，如利用基因編輯技術(shù)增強(qiáng)目標(biāo)細(xì)胞的功能特性；開發(fā)更先進(jìn)的載體系統(tǒng)以確保細(xì)胞準(zhǔn)確到達(dá)病變部位；同時(shí)加強(qiáng)基礎(chǔ)科學(xué)研究，深入理解干細(xì)胞的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論支持。

總之，2024年的研究表明，干細(xì)胞治療為解決COPD這一全球性健康挑戰(zhàn)提供了全新的思路和技術(shù)路徑。隨著更多高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)手段的進(jìn)步，我們有理由相信，未來幾年內(nèi)，干細(xì)胞療法有望成為COPD治療領(lǐng)域的一顆璀璨明珠，為廣大患者帶來福音。

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[1]Wang Y, Meng Z, Liu M, Zhou Y, Chen D, Zhao Y, Zhang T, Zhong N, Dai X, Li S, Zuo W. Autologous transplantation of P63⁺?lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy. Sci Transl Med. 2024 Feb 14;16(734):eadi3360. doi: 10.1126/scitranslmed.adi3360. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38354225.

[2]Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.

[3]Adipose-derived Stem Cells Therapy for Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adult Subjects: A Phase III Randomized, Multicenter Trial: RESPIRE Protocol. (2024).?Principles and Practice of Clinical Research,?10(1).?https://doi.org/10.21801/ppcrj.2024.101.1

[4]Eryüksel E, Tunca Z, Mercanc? Z, K?l?? SS, Kocakaya D, Akdeniz E, ?ztop NE, ?etin E, Akko? T. Stem cell treatment reduces T cell apoptosis in COPD patients with chronic bronchitis but not with emphysema. Tissue Cell. 2024 Aug;89:102452. doi: 10.1016/j.tice.2024.102452. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38986345.

[5]Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option.?Stem Cell Res Ther?15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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