2025年1月3日，北京大學(xué)、昌平國家實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁課題組與北京大學(xué)關(guān)景洋課題組合作在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了題為“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究不僅揭示了化學(xué)重編程體系中的關(guān)鍵表觀遺傳障礙，還進(jìn)一步優(yōu)化了快速化學(xué)重編程體系，實(shí)現(xiàn)了最短10天即可將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞的目標(biāo)，標(biāo)志著化學(xué)重編程技術(shù)的重大進(jìn)展。

什么是多能干細(xì)胞

多能干細(xì)胞具有無限自我更新和分化為生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細(xì)胞”。

在治療方面，多能干細(xì)胞有望用于治療多種疾病，如神經(jīng)退行性疾?。ㄍㄟ^分化為神經(jīng)元來替代受損的神經(jīng)細(xì)胞）、血液疾?。ǚ只癁檠?xì)胞）等。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：多能干細(xì)胞及其當(dāng)前在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)化學(xué)重編程技術(shù)最新突破，為干細(xì)胞研究開辟新路徑！

如何在體外誘導(dǎo)獲得人多能干細(xì)胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要問題?；瘜W(xué)重編程技術(shù)利用化學(xué)小分子組合有效調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，可以逆轉(zhuǎn)已分化的體細(xì)胞為多能干細(xì)胞，為人多能干細(xì)胞的制備提供了全新的策略。

01.化學(xué)重編程技術(shù)的優(yōu)勢

相較于傳統(tǒng)過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略，化學(xué)重編程技術(shù)具有突出的優(yōu)勢?；瘜W(xué)小分子可以通過直接靶向信號(hào)通路和表觀遺傳因子，以更簡單、靈活、可控的方式調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，同時(shí)還可有效規(guī)避傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因策略潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

此外，化學(xué)小分子還具有易于大規(guī)模合成和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。化學(xué)重編程技術(shù)為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)個(gè)性化臨床應(yīng)用提供更多可能性。

02.鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)的研究歷程

鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)多年來一直致力于化學(xué)重編程調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究。

• 2013年，該團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道僅使用化學(xué)小分子將小鼠體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，開創(chuàng)了一條全新的體細(xì)胞重編程路徑。
• 2022年，該團(tuán)隊(duì)首次建立了利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞（人CiPS細(xì)胞）的技術(shù)體系，為人類多能干細(xì)胞的制備提供了全新途徑。
• 在此基礎(chǔ)上，2023年對(duì)化學(xué)重編程技術(shù)進(jìn)行了首次升級(jí)，在誘導(dǎo)效率和誘導(dǎo)時(shí)間方面進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)建立了滿足臨床應(yīng)用需求的人體細(xì)胞化學(xué)重編程體系。
• 2024年底，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了利用人CiPS細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞移植治療I型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實(shí)現(xiàn)了I型糖尿病的功能性治愈。

這一系列研究成果表明了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的重要應(yīng)用價(jià)值。

03.本次研究技術(shù)的創(chuàng)新點(diǎn)

此次最新的研究成果主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1. 發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵表觀遺傳障礙：通過對(duì)不同個(gè)體來源的體細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾相關(guān)酶KAT3A/B和KAT6A在難誘導(dǎo)的細(xì)胞系中富集表達(dá)，對(duì)維持細(xì)胞身份至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)為解決化學(xué)重編程過程中遇到的難題提供了新的思路。
2. 建立快速化學(xué)重編程體系：基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功建立了新的快速人體細(xì)胞化學(xué)重編程體系，將高效誘導(dǎo)人CiPS細(xì)胞所需時(shí)間從30天縮短至16天以內(nèi)，最短僅需10天即可完成誘導(dǎo)。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的15名個(gè)體來源的體細(xì)胞上進(jìn)行了測試，均實(shí)現(xiàn)了CiPS細(xì)胞的高效誘導(dǎo)，誘導(dǎo)效率最高可達(dá)38%。對(duì)于此前重編程效率低的供者細(xì)胞，利用該快速化學(xué)重編程體系可以將16天內(nèi)的重編程效率提高20倍以上，大大提升了化學(xué)重編程技術(shù)應(yīng)用于不同個(gè)體的普適性。
3. 解析機(jī)制并驗(yàn)證效果：為了深入理解快速化學(xué)重編程體系的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過基因表達(dá)譜和組蛋白修飾譜的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)了抑制KAT3A/B和KAT6A會(huì)加速體細(xì)胞相關(guān)基因的關(guān)閉，并促使下一個(gè)階段需要激活的基因增強(qiáng)子區(qū)域表觀修飾處于更加待激活的狀態(tài)。這種變化使得這些基因可以在下一個(gè)階段迅速激活轉(zhuǎn)錄，從而縮短了誘導(dǎo)時(shí)間。單細(xì)胞RNA測序分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)，表明抑制KAT3A/B和KAT6A能夠更快地打破體細(xì)胞基因程序，并抑制異常激活的基因，促進(jìn)了下一個(gè)階段關(guān)鍵基因的快速激活。

04.這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)步帶來的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值

這項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)步遠(yuǎn)不止于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，它具有深遠(yuǎn)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

1. 首先，化學(xué)重編程利用小分子組合調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，這種方法相較于傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因手段更加直接、靈活，并且避免了潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于那些難以獲取足夠數(shù)量和高質(zhì)量多能干細(xì)胞的情況，比如某些遺傳病患者或老年人群體，這項(xiàng)新技術(shù)提供了一種更高效且安全的選擇。這意味著更多患者可能因此受益，獲得更好的治療機(jī)會(huì)。
2. 此外，快速化學(xué)重編程技術(shù)的應(yīng)用范圍廣泛，涵蓋了藥物開發(fā)、疾病模型構(gòu)建以及再生醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。例如，在再生醫(yī)學(xué)方面，該技術(shù)有助于科學(xué)家們深入理解細(xì)胞如何響應(yīng)損傷信號(hào)并啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，從而開發(fā)出針對(duì)特定組織或器官損傷的新療法。

隨著研究的不斷深入和技術(shù)的發(fā)展，基于化學(xué)重編程原理的新治療方法有望在未來涌現(xiàn)，為人類健康事業(yè)帶來革命性的變化。

未來展望

化學(xué)重編程不僅僅加速了基礎(chǔ)科學(xué)研究的步伐，它還有望成為個(gè)性化醫(yī)療的重要組成部分。通過對(duì)個(gè)體化樣本進(jìn)行處理，研究人員可以獲得與病人自身相匹配的多能干細(xì)胞，進(jìn)而設(shè)計(jì)出更加精準(zhǔn)有效的治療方案。

更重要的是，《Nature Chemical Biology》期刊配發(fā)的文章《A speedy cocktail》強(qiáng)調(diào)了這項(xiàng)工作的創(chuàng)新性和潛在影響，預(yù)示著一個(gè)充滿希望的新時(shí)代即將到來。

結(jié)論

綜上所述，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)的研究不僅代表了科學(xué)技術(shù)上的重要進(jìn)展，也為改善公眾健康水平提供了強(qiáng)有力的支持。

隨著更多類似成果的出現(xiàn)，我們有理由相信，未來的醫(yī)療服務(wù)將會(huì)變得更加個(gè)性化、高效，最終惠及每一位需要幫助的人。這項(xiàng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用前景，正引領(lǐng)著我們走向一個(gè)更加光明健康的未來。

信息來源：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8

免責(zé)聲明：本文僅作健康科普，不能替代醫(yī)院的檢查和治療。如有相關(guān)疾病，請(qǐng)及時(shí)去正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，謹(jǐn)遵醫(yī)囑。如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系刪除。